Oncologia de precisão funcional para prever, prevenir e tratar a recorrência metastática precoce de TNBC (TOWARDS-II)

Etapa 1: Critérios de inclusão do participante para coleta pré-tumoral

• Indivíduo com idade ≥ 18 anos.
• O sujeito tem doença em estágio I-III.

• Carcinoma de mama invasivo confirmado histológica ou citologicamente que é triplo negativo (TNBC) ou receptor hormonal (HR) baixo/Her2 negativo

  --TNBC é definido como:

  • Expressão de HER2 0 ou 1+ na imuno-histoquímica (IHC) ou não amplificada (definida como relação HER2/CEP17 <2 ou número de cópias <6) na hibridização in situ fluorescente (FISH). Se a expressão de HER2 for 2+ em IHC, a expressão negativa de HER2 deve ser confirmada por FISH. Diagnóstico patológico de TNBC (status HER2 negativo por citogenética, <1% de células coradas positivas para receptor de estrogênio (ER) por IHC e <1% de células coradas positivas para receptor de progesterona (PR) por IHC).

    --FC-baixo/Her2(-) é definido como:

  • Expressão de HER2 0 ou 1+ em IHC ou não amplificado (definido como razão HER2/CEP17 <2 ou número de cópias <6) em hibridização fluorescente in situ (FISH). Se a expressão de HER2 for 2+ em IHC, a expressão negativa de HER2 deve ser confirmada por FISH. 1-10% das células coradas positivas para ER por IHC e/ou 1-10% das células coradas positivas para PR por IHC).
• Tumor primário OU metástase linfonodal local ≥ 1,5 cm. Pacientes com câncer de mama inflamatório são elegíveis. Pacientes com câncer de mama multifocal ou multicêntrico são elegíveis, desde que todos os tumores atendam aos critérios de elegibilidade.
• O paciente é considerado para quimioterapia citotóxica pré-operatória de acordo com o padrão de tratamento ou no contexto de um estudo clínico em andamento separado.
• A paciente não recebeu nenhuma terapia anterior para o câncer de mama.
• Disposto e capaz (de acordo com a avaliação do investigador do tratamento) para se submeter à coleta de material tumoral de linha de base do tumor primário ou metástase de linfonodo.

• O paciente pode ser submetido à coleta de tumor com segurança:

  • O tumor é razoavelmente acessível para coleta de tumor
  • O tumor é passível de coleta de tumor (por exemplo, não confina com estruturas neurovasculares)
  • Se o paciente receber anticoagulação, a anticoagulação pode ser suspensa com segurança para acomodar a aquisição de material tumoral
  • O paciente não tem uma condição médica que torne a aquisição do tumor um procedimento de alto risco (por exemplo, aquisição de material tumoral de metástases pulmonares em um paciente com enfisema)
• Expectativa de vida de ≥ 12 meses, conforme avaliado pelo investigador responsável pelo tratamento.
• Status de desempenho ECOG ≤ 2.

• Evidência de status pós-menopausa ou teste de gravidez urinário ou sérico negativo para pacientes do sexo feminino na pré-menopausa. As mulheres serão consideradas pós-menopáusicas se tiverem estado amenorréicas durante 12 meses sem uma causa médica alternativa. Os seguintes requisitos específicos de idade se aplicam:

  • Mulheres < 50 anos de idade seriam consideradas pós-menopáusicas se estivessem amenorréicas por 12 meses ou mais após a interrupção dos tratamentos hormonais exógenos e se tivessem níveis de estradiol e hormônio folículo-estimulante na faixa pós-menopausa para a instituição ou submetidas a esterilização cirúrgica (ooforectomia bilateral ou histerectomia).
  • Mulheres ≥ 50 anos de idade seriam consideradas pós-menopáusicas se estivessem amenorréicas por 12 meses ou mais após a interrupção de todos os tratamentos hormonais exógenos, tivessem menopausa induzida por radiação com última menstruação >1 ano atrás, tivessem menopausa induzida por quimioterapia com a última menstruação >1 ano atrás, ou submetida a esterilização cirúrgica (ooforectomia bilateral, salpingectomia bilateral ou histerectomia).
• Capaz de fornecer consentimento informado e disposto a assinar um formulário de consentimento aprovado em conformidade com as diretrizes federais e institucionais.

Etapa 2: Modelagem Tumoral e Teste de Material Tumoral Critérios de Inclusão de Participantes

• O paciente continua a atender aos critérios de registro da etapa 1.
• Aquisição bem-sucedida de uma amostra de biópsia de tumor sólido contendo ≥ 20% de conteúdo tumoral.
• A amostra da coleta do tumor é o tipo de amostra viável para PDX ou desenvolvimento de organoides, conforme determinado pelo investigador.

Critérios de inclusão de médicos

• O médico é o oncologista responsável pelo tratamento de um paciente que atende a todos os critérios de inclusão e nenhum dos critérios de exclusão.
• Disposto e capaz de responder aos questionários médicos nos pontos de tempo exigidos pelo protocolo.
• Disposto e capaz de fornecer consentimento informado e disposto a assinar um formulário de consentimento aprovado que esteja em conformidade com as diretrizes federais e institucionais.

Critérios de Exclusão de Participantes

• Câncer de mama metastático radiograficamente evidente
• Expressão de ER e/ou PR >10% na imuno-histoquímica
• Câncer de mama Her2(+) e/ou Her2 amplificado. Expressão de HER2 3+ em IHC ou amplificada (definida como razão HER2/CEP17 ≥2 ou número de cópias >6) em hibridização fluorescente in situ (FISH). Se a expressão de HER2 for 2+ em IHC, o reflexo FISH deve ser realizado para determinar a elegibilidade.
• Paciente tem câncer de mama bilateral

• O paciente recebeu qualquer terapia anticancerígena ou qualquer terapia experimental antes da entrada no estudo e coleta do tumor.

  --O tratamento inclui: terapia neoadjuvante, radioterapia, quimioterapia, bisfosfonatos para uma indicação diferente de osteopenia/osteoporose e/ou terapia hormonal administrada para o câncer de mama primário atualmente diagnosticado antes da entrada no estudo. A terapia hormonal para um diagnóstico prévio de câncer de mama receptor hormonal positivo é permitida.

• O diagnóstico de outra malignidade, a menos que o paciente seja considerado livre de doença por ≥5 anos antes da entrada no estudo. Os pacientes são elegíveis se diagnosticados e tratados para carcinoma in situ do colo do útero, melanoma in situ, câncer de cólon in situ, carcinoma ductal in situ e carcinoma de células basais e/ou escamosas da pele, câncer papilar de tireoide em estágio inicial e outros tumores de baixa malignidades de risco a critério do investigador.
• História prévia de câncer de mama positivo ou negativo para receptor hormonal local ou localmente avançado (expressão de ER e/ou PR > 10% na imuno-histoquímica) e câncer de mama positivo ou negativo para Her2, desde que as pacientes tenham completado todos os tratamentos com intenção curativa (exceto quimioterapia médica adjuvante tratamentos, por ex. terapia endócrina adjuvante com qualquer agente hormonal) E um intervalo de 6 meses decorreu entre a conclusão desses tratamentos e o diagnóstico histológico de câncer de mama elegível E todos os outros critérios de elegibilidade foram atendidos.

• O sujeito tem doença intercorrente ou recente significativa e descontrolada, incluindo, mas não se limitando às seguintes condições:

  • Infarto do miocárdio (<6 meses antes da inscrição), angina instável, insuficiência cardíaca congestiva (> New York Heart Association Classification Class IIB) ou uma arritmia cardíaca grave que requeira medicação.
  • Doença renal ou hepática que proíba o paciente de receber pelo menos um único agente de quimioterapia em dose completa recomendada.

• Evidência atual de doença intercorrente significativa e não controlada, incluindo, entre outras, as seguintes condições:

  • Distúrbios cardiovasculares:

    • Insuficiência cardíaca congestiva classe III ou IV da New York Heart Association, angina pectoris instável, arritmias cardíacas graves.
    • AVC (incluindo ataque isquêmico transitório [AIT]), infarto do miocárdio (IM) ou outros eventos isquêmicos, ou evento tromboembólico (por exemplo, trombose venosa profunda, embolia pulmonar) dentro de 3 meses antes da primeira dose.
    • Prolongamento do QTc definido como um QTcF > 500 ms.
    • QT longo congênito conhecido.
    • Fração de ejeção do ventrículo esquerdo < 55%.
    • Hipertensão não controlada definida como ≥ 160/100, avaliada a partir da média de três medições consecutivas da pressão arterial durante 10 minutos.
  • Qualquer outra condição que, no julgamento do Investigador, contraindicasse a participação do sujeito no estudo clínico devido a questões de segurança ou conformidade com os procedimentos do estudo clínico (por exemplo, infecção/inflamação, obstrução intestinal, incapacidade de engolir medicamentos, [os sujeitos não podem receber o droga através de um tubo de alimentação], questões sociais/psicológicas, etc.)
• Condições médicas, psiquiátricas, cognitivas ou outras que possam comprometer a capacidade do sujeito de entender as informações do sujeito, dar consentimento informado, cumprir o protocolo do estudo ou concluir o estudo.