Funkční precizní onkologie k předpovídání, prevenci a léčbě časné metastatické recidivy TNBC (TOWARDS-II)

Krok 1: Kritéria pro zařazení účastníka do přednádorového odběru

• Subjekt ve věku ≥ 18 let.
• Subjekt má onemocnění ve stádiu I-III.

• Histologicky nebo cytologicky potvrzený invazivní karcinom prsu, který je třikrát negativní (TNBC) nebo hormonální receptor (HR)-nízký/Her2 negativní

  --TNBC je definován jako:

  • HER2 exprese 0 nebo 1+ na imunohistochemii (IHC) nebo neamplifikovaná (definovaná jako poměr HER2/CEP17 <2 nebo počet kopií <6) na fluorescenční in situ hybridizaci (FISH). Pokud je exprese HER2 2+ na IHC, negativní exprese HER2 musí být potvrzena pomocí FISH. Patologická diagnóza TNBC (negativní stav HER2 podle cytogenetiky, <1 % buněk pozitivně barvených na estrogenový receptor (ER) pomocí IHC a <1 % buněk pozitivně barvených na progesteronový receptor (PR) pomocí IHC).

    --HR-low/Her2(-) je definováno jako:

  • HER2 exprese 0 nebo 1+ na IHC nebo neamplifikovaná (definovaná jako poměr HER2/CEP17 <2 nebo počet kopií <6) na fluorescenční in situ hybridizaci (FISH). Pokud je exprese HER2 2+ na IHC, negativní exprese HER2 musí být potvrzena pomocí FISH. 1-10 % buněk obarvených pozitivně na ER pomocí IHC a/nebo 1-10 % buněk obarvených pozitivně na PR pomocí IHC).
• Primární nádor NEBO lokální metastáza lymfatických uzlin, která je ≥ 1,5 cm. Vhodné jsou pacientky se zánětlivým karcinomem prsu. Pacientky s multifokálním nebo multicentrickým karcinomem prsu jsou způsobilé, pokud VŠECHNY nádory splňují kritéria způsobilosti.
• Pacient je zvažován pro předoperační cytotoxickou chemoterapii podle standardní péče nebo v kontextu samostatné probíhající klinické studie.
• Pacientka nedostala žádnou předchozí léčbu rakoviny prsu.
• Ochotný a schopný (podle hodnocení ošetřujícího zkoušejícího) podstoupit základní odběr nádorového materiálu z primárního nádoru nebo metastázy lymfatických uzlin.

• Pacient může bezpečně podstoupit odběr nádoru:

  • Nádor je přiměřeně dostupný pro odběr nádoru
  • Nádor je přístupný odběru nádoru (např. nedoléhá na neurovaskulární struktury)
  • Pokud pacient dostává antikoagulaci, může být antikoagulace bezpečně pozastavena, aby se přizpůsobila pro získání nádorového materiálu
  • Pacient nemá zdravotní stav, který by činil získání nádoru vysoce rizikovým zákrokem (např. získání nádorového materiálu z plicních metastáz u pacienta s emfyzémem)
• Očekávaná délka života ≥ 12 měsíců podle hodnocení ošetřujícího zkoušejícího.
• Stav výkonu ECOG ≤ 2.

• Důkaz o postmenopauzálním stavu nebo negativním těhotenském testu v moči nebo séru u žen před menopauzou. Ženy budou považovány za postmenopauzální, pokud mají amenoreu po dobu 12 měsíců bez alternativní lékařské příčiny. Platí následující požadavky specifické pro věk:

  • Ženy ve věku < 50 let by byly považovány za postmenopauzální, pokud měly amenoreu po dobu 12 měsíců nebo déle po ukončení exogenní hormonální léčby a pokud mají hladiny estradiolu a folikuly stimulujícího hormonu v postmenopauzálním rozmezí pro ústav nebo podstoupily chirurgická sterilizace (oboustranná ooforektomie nebo hysterektomie).
  • Ženy ve věku ≥ 50 let by byly považovány za postmenopauzální, pokud měly amenoreu po dobu 12 měsíců nebo déle po ukončení všech exogenní hormonální léčby, měly radiačně indukovanou menopauzu s poslední menstruací před > 1 rokem, měly chemoterapií indukovanou menopauzu s poslední menses před > 1 rokem, nebo podstoupil chirurgickou sterilizaci (bilaterální ooforektomii, bilaterální salpingektomii nebo hysterektomii).
• Schopnost poskytnout informovaný souhlas a ochotu podepsat schválený formulář souhlasu, který je v souladu s federálními a institucionálními směrnicemi.

Krok 2: Modelování nádoru a testování materiálu nádoru Kritéria pro účast účastníků

• Pacient nadále splňuje registrační kritéria kroku 1.
• Úspěšné získání vzorku biopsie solidního nádoru obsahujícího ≥ 20 % obsahu nádoru.
• Vzorek ze sbírky nádorů je typ vzorku, který je vhodný pro vývoj PDX nebo organoidů, jak určil výzkumník.

Kritéria pro zařazení lékaře

• Lékař je ošetřujícím lékařským onkologem pro pacienta, který splňuje všechna zařazovací kritéria a žádné vylučovací.
• Ochota a schopnost odpovídat na dotazníky lékaře v požadovaných časových bodech protokolu.
• Ochotný a schopný poskytnout informovaný souhlas a ochotný podepsat schválený formulář souhlasu, který je v souladu s federálními a institucionálními směrnicemi.

Kritéria vyloučení účastníků

• Radiograficky evidentní metastatický karcinom prsu
• Exprese ER a/nebo PR >10 % na imunohistochemii
• Her2(+) a/nebo Her2-amplifikovaná rakovina prsu. HER2 exprese 3+ na IHC nebo amplifikovaná (definovaná jako poměr HER2/CEP17 ≥2 nebo počet kopií >6) na fluorescenční in situ hybridizaci (FISH). Je-li exprese HER2 2+ na IHC, musí být ke stanovení způsobilosti provedena reflexní FISH.
• Pacientka má oboustranný karcinom prsu

• Před vstupem do studie a odběrem nádoru pacient dostal jakoukoli protirakovinnou terapii nebo jakoukoli zkoumanou terapii.

  --Léčba zahrnuje: neoadjuvantní terapii, radiační terapii, chemoterapii, bisfosfonáty pro jinou indikaci než osteopenie/osteoporózu a/nebo hormonální terapii podávanou u aktuálně diagnostikovaného primárního karcinomu prsu před vstupem do studie. Hormonální terapie pro předchozí diagnózu karcinomu prsu s pozitivními hormonálními receptory byla povolena.

• Diagnóza jiné malignity, pokud pacient není považován za prostého onemocnění po dobu ≥ 5 let před vstupem do studie. Pacienti jsou způsobilí, pokud jsou diagnostikováni a léčeni pro karcinom in situ děložního čípku, melanom in situ, karcinom tlustého střeva in situ, duktální karcinom in situ a bazocelulární a/nebo spinocelulární karcinom kůže, rané stadium papilárního karcinomu štítné žlázy a další nízké rizikové malignity podle uvážení zkoušejícího.
• Předchozí anamnéza lokálního nebo lokálně pokročilého hormonálního receptoru pozitivního (exprese ER a/nebo PR >10 % na imunohistochemii) a Her2 pozitivního nebo negativního karcinomu prsu je povolena, pokud pacientky dokončily všechny léčby s kurativním záměrem (kromě adjuvantní nechemoterapie ošetření, např. adjuvantní endokrinní terapie jakýmkoli hormonálním prostředkem) A mezi dokončením těchto léčeb a histologickou diagnózou vhodného karcinomu prsu uplynulo 6 měsíců A všechna ostatní kritéria způsobilosti jsou jinak splněna.

• Subjekt má nekontrolované, významné interkurentní nebo nedávné onemocnění, včetně, ale bez omezení, následujících stavů:

  • Infarkt myokardu (< 6 měsíců před zařazením), nestabilní angina pectoris, městnavé srdeční selhání (> třída IIB podle New York Heart Association) nebo závažná srdeční arytmie vyžadující léčbu.
  • Onemocnění ledvin nebo jater, které pacientovi znemožňuje podstoupit alespoň jednu chemoterapii v plné doporučené dávce.

• Současné důkazy o nekontrolovaném, významném interkurentním onemocnění, včetně, ale bez omezení, následujících stavů:

  • Kardiovaskulární poruchy:

    • Městnavé srdeční selhání New York Heart Association třídy III nebo IV, nestabilní angina pectoris, závažné srdeční arytmie.
    • Cévní mozková příhoda (včetně tranzitorní ischemické ataky [TIA]), infarkt myokardu (MI) nebo jiné ischemické příhody nebo tromboembolické příhody (např. hluboká žilní trombóza, plicní embolie) během 3 měsíců před první dávkou.
    • Prodloužení QTc definované jako QTcF > 500 ms.
    • Známé vrozené dlouhé QT.
    • Ejekční frakce levé komory < 55 %.
    • Nekontrolovaná hypertenze definovaná jako ≥ 160/100, jak byla hodnocena z průměru tří po sobě jdoucích měření krevního tlaku provedených během 10 minut.
  • Jakýkoli jiný stav, který by podle úsudku zkoušejícího kontraindikoval účast subjektu v klinické studii z důvodu obav o bezpečnost nebo dodržování postupů klinické studie (např. infekce/zánět, střevní obstrukce, neschopnost spolknout léky, droga přes hadičku], sociální/psychologické problémy atd.)
• Lékařské, psychiatrické, kognitivní nebo jiné stavy, které mohou ohrozit schopnost subjektu porozumět informacím subjektu, poskytnout informovaný souhlas, splnit protokol studie nebo dokončit studii.