Oncologia funzionale di precisione per prevedere, prevenire e trattare la recidiva metastatica precoce del TNBC (TOWARDS-II)

Passaggio 1: criteri di inclusione dei partecipanti per l'idoneità alla raccolta pre-tumorale

• Soggetto di età ≥ 18 anni.
• Il soggetto ha una malattia in stadio I-III.

• Carcinoma mammario invasivo confermato istologicamente o citologicamente che è triplo negativo (TNBC) o recettore ormonale (HR) basso/Her2 negativo

  --TNBC è definito come:

  • Espressione HER2 0 o 1+ su immunoistochimica (IHC) o non amplificata (definita come rapporto HER2/CEP17 <2 o numero di copie <6) su ibridazione in situ fluorescente (FISH). Se l'espressione di HER2 è 2+ su IHC, l'espressione negativa di HER2 deve essere confermata da FISH. Diagnosi patologica di TNBC (stato HER2 negativo mediante citogenetica, <1% delle cellule colorate positivamente per il recettore degli estrogeni (ER) mediante IHC e <1% delle cellule colorate positivamente per il recettore del progesterone (PR) mediante IHC).

    --HR-basso/Her2(-) è definito come:

  • Espressione HER2 0 o 1+ su IHC o non amplificata (definita come rapporto HER2/CEP17 <2 o numero di copie <6) su ibridazione fluorescente in situ (FISH). Se l'espressione di HER2 è 2+ su IHC, l'espressione negativa di HER2 deve essere confermata mediante FISH. L'1-10% delle cellule è risultato positivo per ER mediante IHC e/o l'1-10% delle cellule è risultato positivo per PR mediante IHC).
• Tumore primario O metastasi linfonodali locali ≥ 1,5 cm. Sono ammissibili i pazienti con carcinoma mammario infiammatorio. I pazienti con carcinoma mammario multifocale o multicentrico sono ammissibili a condizione che TUTTI i tumori soddisfino i criteri di ammissibilità.
• Il paziente è considerato per la chemioterapia citotossica preoperatoria secondo lo standard di cura o nel contesto di uno studio clinico separato in corso.
• La paziente non ha ricevuto alcuna terapia precedente per il suo cancro al seno.
• Disposto e capace (secondo la valutazione dello sperimentatore curante) di sottoporsi alla raccolta di materiale tumorale al basale dal tumore primario o metastasi linfonodali.

• Il paziente può tranquillamente sottoporsi alla raccolta del tumore:

  • Il tumore è ragionevolmente accessibile alla raccolta del tumore
  • Il tumore è suscettibile di raccolta del tumore (ad es. non tocca le strutture neurovascolari)
  • Se il paziente riceve l'anticoagulazione, l'anticoagulazione può essere tranquillamente sospesa per consentire l'acquisizione di materiale tumorale
  • Il paziente non presenta una condizione medica che renderebbe l'acquisizione del tumore una procedura ad alto rischio (ad es. acquisizione di materiale tumorale da metastasi polmonari in un paziente con enfisema)
• Aspettativa di vita ≥ 12 mesi valutata dallo sperimentatore curante.
• Stato delle prestazioni ECOG ≤ 2.

• Evidenza dello stato post-menopausa o test di gravidanza urinario o sierico negativo per le pazienti di sesso femminile in pre-menopausa. Le donne saranno considerate in post-menopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi senza una causa medica alternativa. Si applicano i seguenti requisiti specifici per età:

  • Le donne < 50 anni di età sarebbero considerate in post-menopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi o più dopo la cessazione dei trattamenti ormonali esogeni e se hanno livelli di estradiolo e ormone follicolo-stimolante nel range post-menopausa per l'istituto o sono state sottoposte a sterilizzazione chirurgica (ooforectomia bilaterale o isterectomia).
  • Le donne di età ≥ 50 anni sarebbero considerate in post-menopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi o più dopo la cessazione di tutti i trattamenti ormonali esogeni, hanno avuto una menopausa indotta da radiazioni con l'ultima mestruazione >1 anno fa, hanno avuto una menopausa indotta da chemioterapia con l'ultima mestruazioni > 1 anno fa, o sottoposti a sterilizzazione chirurgica (ooforectomia bilaterale, salpingectomia bilaterale o isterectomia).
• In grado di fornire il consenso informato e disposto a firmare un modulo di consenso approvato conforme alle linee guida federali e istituzionali.

Passaggio 2: modellazione del tumore e test del materiale tumorale Criteri di inclusione dei partecipanti

• Il paziente continua a soddisfare i criteri di registrazione del passaggio 1.
• Acquisizione riuscita di un campione bioptico di tumore solido contenente ≥ 20% di contenuto tumorale.
• Il campione dalla raccolta del tumore è il tipo di campione che è fattibile per PDX o sviluppo di organoidi come determinato dall'investigatore.

Criteri di inclusione del medico

• Il medico è l'oncologo medico curante di un paziente che soddisfa tutti i criteri di inclusione e nessuno dei criteri di esclusione.
• Disponibile e in grado di rispondere ai questionari del medico nei punti temporali richiesti dal protocollo.
• Disposto e in grado di fornire il consenso informato e disposto a firmare un modulo di consenso approvato conforme alle linee guida federali e istituzionali.

Criteri di esclusione dei partecipanti

• Carcinoma mammario metastatico radiograficamente evidente
• Espressione di ER e/o PR >10% all'immunoistochimica
• Carcinoma mammario Her2(+) e/o Her2-amplificato. Espressione HER2 3+ su IHC o amplificata (definita come rapporto HER2/CEP17 ≥2 o numero di copie >6) su ibridazione in situ fluorescente (FISH). Se l'espressione di HER2 è 2+ su IHC, è necessario eseguire la FISH riflessa per determinare l'idoneità.
• La paziente ha un carcinoma mammario bilaterale

• Il paziente ha ricevuto qualsiasi terapia antitumorale o qualsiasi terapia sperimentale prima dell'ingresso nello studio e della raccolta del tumore.

  --Il trattamento include: terapia neoadiuvante, radioterapia, chemioterapia, bifosfonati per un'indicazione diversa da osteopenia/osteoporosi e/o terapia ormonale somministrata per il carcinoma mammario primario attualmente diagnosticato prima dell'ingresso nello studio. La terapia ormonale per una diagnosi preventiva di un carcinoma mammario positivo al recettore ormonale ci è consentito.

• La diagnosi di un altro tumore maligno, a meno che il paziente non sia considerato libero da malattia per ≥5 anni prima dell'ingresso nello studio. I pazienti sono idonei se diagnosticati e trattati per carcinoma in situ della cervice, melanoma in situ, carcinoma del colon in situ, carcinoma duttale in situ e carcinoma a cellule basali e/o squamose della pelle, carcinoma papillare della tiroide in fase iniziale e altri tumori a basso rischio di tumori maligni a discrezione dello sperimentatore.
• Precedenti anamnesi positiva per recettore ormonale locale o localmente avanzato (espressione ER e/o PR >10% all'immunoistochimica) e carcinoma mammario Her2 positivo o negativo è consentita a condizione che le pazienti abbiano completato tutti i trattamenti con intento curativo (ad eccezione della terapia medica adiuvante non chemioterapica) trattamenti, ad es. terapia endocrina adiuvante con qualsiasi agente ormonale) E sia trascorso un intervallo di 6 mesi tra il completamento di questi trattamenti e la diagnosi istologica di carcinoma mammario ammissibile E tutti gli altri criteri di ammissibilità siano altrimenti soddisfatti.

• Il soggetto ha una malattia intercorrente o recente incontrollata, significativa, incluse, ma non limitate a, le seguenti condizioni:

  • Infarto miocardico (<6 mesi prima dell'arruolamento), angina instabile, insufficienza cardiaca congestizia (> Classe IIB di classificazione della New York Heart Association) o grave aritmia cardiaca che richieda farmaci.
  • Malattia renale o epatica che impedisce al paziente di ricevere almeno un singolo agente chemioterapico a dose piena raccomandata.

• Prove attuali di malattia intercorrente significativa e incontrollata incluse, ma non limitate a, le seguenti condizioni:

  • Patologie cardiovascolari:

    • Insufficienza cardiaca congestizia Classe III o IV della New York Heart Association, angina pectoris instabile, gravi aritmie cardiache.
    • Ictus (incluso attacco ischemico transitorio [TIA]), infarto miocardico (IM) o altri eventi ischemici o eventi tromboembolici (p. es., trombosi venosa profonda, embolia polmonare) nei 3 mesi precedenti la prima dose.
    • Prolungamento dell'intervallo QTc definito come QTcF > 500 ms.
    • QT lungo congenito noto.
    • Frazione di eiezione ventricolare sinistra < 55%.
    • Ipertensione incontrollata definita come ≥ 160/100 valutata dalla media di tre misurazioni consecutive della pressione arteriosa effettuate nell'arco di 10 minuti.
  • Qualsiasi altra condizione che, a giudizio dello Sperimentatore, controindica la partecipazione del soggetto allo studio clinico a causa di problemi di sicurezza o rispetto delle procedure dello studio clinico (ad esempio, infezione/infiammazione, ostruzione intestinale, incapacità di deglutire farmaci, [i soggetti potrebbero non ricevere il droga attraverso un tubo di alimentazione], problemi sociali/psicologici, ecc.)
• Condizioni mediche, psichiatriche, cognitive o di altro tipo che possono compromettere la capacità del soggetto di comprendere le informazioni sul soggetto, fornire il consenso informato, rispettare il protocollo dello studio o completare lo studio.