Funktionelle Präzisionsonkologie zur Vorhersage, Vorbeugung und Behandlung des frühen metastasierten Wiederauftretens von TNBC (TOWARDS-II)

Schritt 1: Zulassungskriterien für Teilnehmer vor der Tumorentnahme

• Proband im Alter von ≥ 18 Jahren.
• Das Subjekt hat eine Krankheit im Stadium I-III.

• Histologisch oder zytologisch bestätigtes invasives Mammakarzinom, das dreifach negativ (TNBC) oder Hormonrezeptor (HR)-niedrig/Her2-negativ ist

  --TNBC ist definiert als:

  • HER2-Expression 0 oder 1+ bei Immunhistochemie (IHC) oder nicht amplifiziert (definiert als HER2/CEP17-Verhältnis < 2 oder Kopienzahl < 6) bei Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH). Wenn die HER2-Expression auf IHC 2+ beträgt, muss eine negative HER2-Expression durch FISH bestätigt werden. Pathologische Diagnose von TNBC (negativer HER2-Status durch Zytogenetik, <1 % der Zellen positiv für Östrogenrezeptor (ER) durch IHC gefärbt und <1 % der Zellen positiv für Progesteronrezeptor (PR) durch IHC gefärbt).

    --HF-niedrig/Her2(-) ist definiert als:

  • HER2-Expression 0 oder 1+ bei IHC oder nicht amplifiziert (definiert als HER2/CEP17-Verhältnis < 2 oder Kopienzahl < 6) bei Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH). Wenn die HER2-Expression auf IHC 2+ beträgt, muss eine negative HER2-Expression durch FISH bestätigt werden. 1–10 % der Zellen wurden durch IHC positiv für ER gefärbt, und/oder 1–10 % der Zellen wurden durch IHC positiv für PR gefärbt).
• Primärtumor ODER lokale Lymphknotenmetastasen von ≥ 1,5 cm. Patientinnen mit entzündlichem Brustkrebs kommen in Frage. Patientinnen mit multifokalem oder multizentrischem Brustkrebs sind teilnahmeberechtigt, solange ALLE Tumore die Eignungskriterien erfüllen.
• Der Patient wird für eine präoperative zytotoxische Chemotherapie gemäß Behandlungsstandard oder im Rahmen einer separaten, laufenden klinischen Studie in Betracht gezogen.
• Die Patientin hat keine vorherige Therapie gegen ihren Brustkrebs erhalten.
• Bereit und in der Lage (gemäß der Beurteilung des behandelnden Prüfarztes), sich einer Baseline-Tumormaterialentnahme aus dem Primärtumor oder der Lymphknotenmetastase zu unterziehen.

• Der Patient kann sich sicher einer Tumorentnahme unterziehen:

  • Der Tumor ist für die Tumorentnahme einigermaßen zugänglich
  • Der Tumor ist für eine Tumorentnahme zugänglich (z. grenzt nicht an neurovaskuläre Strukturen)
  • Wenn der Patient eine Antikoagulation erhält, kann die Antikoagulation sicher zurückgehalten werden, um der Aufnahme von Tumormaterial Rechnung zu tragen
  • Der Patient hat keinen medizinischen Zustand, der die Tumorgewinnung zu einem Verfahren mit hohem Risiko machen würde (z. Tumormaterialgewinnung aus Lungenmetastasen bei einem Patienten mit Emphysem)
• Lebenserwartung von ≥ 12 Monaten nach Einschätzung des behandelnden Prüfarztes.
• ECOG-Leistungsstatus ≤ 2.

• Nachweis eines postmenopausalen Status oder negativer Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest bei weiblichen prämenopausalen Patientinnen. Frauen gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten ohne alternative medizinische Ursache amenorrhoisch sind. Es gelten folgende altersspezifische Voraussetzungen:

  • Frauen < 50 Jahre gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten oder länger nach Beendigung der exogenen Hormonbehandlung amenorrhoisch sind und wenn sie Östradiol- und follikelstimulierende Hormonspiegel im postmenopausalen Bereich für die Einrichtung haben oder sich unterzogen haben chirurgische Sterilisation (bilaterale Oophorektomie oder Hysterektomie).
  • Frauen ≥ 50 Jahre gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten oder länger nach Beendigung aller exogenen Hormonbehandlungen amenorrhoisch waren, eine strahleninduzierte Menopause mit letzter Menstruation > 1 Jahr hatten, eine durch Chemotherapie induzierte Menopause mit letzter Menopause hatten Menstruation >1 Jahr zurückliegt oder sich einer chirurgischen Sterilisation unterzogen hat (bilaterale Ovarektomie, bilaterale Salpingektomie oder Hysterektomie).
• In der Lage, eine Einverständniserklärung abzugeben und bereit, ein genehmigtes Einverständnisformular zu unterzeichnen, das den föderalen und institutionellen Richtlinien entspricht.

Schritt 2: Tumormodellierung und Tumormaterialtest Einschlusskriterien für Teilnehmer

• Der Patient erfüllt weiterhin die Registrierungskriterien für Schritt 1.
• Erfolgreiche Entnahme einer soliden Tumorbiopsieprobe mit ≥ 20 % Tumorgehalt.
• Eine Probe aus der Tumorsammlung ist die Art von Probe, die für die PDX- oder Organoidentwicklung geeignet ist, wie vom Prüfarzt festgelegt.

Einschlusskriterien für Ärzte

• Arzt ist der behandelnde medizinische Onkologe eines Patienten, der alle Einschlusskriterien und keines der Ausschlusskriterien erfüllt.
• Bereit und in der Lage, die Arztfragebögen zu den vom Protokoll geforderten Zeitpunkten zu beantworten.
• Bereit und in der Lage, eine Einverständniserklärung abzugeben und bereit, ein genehmigtes Einverständnisformular zu unterzeichnen, das den föderalen und institutionellen Richtlinien entspricht.

Ausschlusskriterien für Teilnehmer

• Röntgenologisch erkennbarer metastasierter Brustkrebs
• ER- und/oder PR-Expression >10 % in der Immunhistochemie
• Her2(+) und/oder Her2-amplifizierter Brustkrebs. HER2-Expression 3+ bei IHC oder amplifiziert (definiert als HER2/CEP17-Verhältnis ≥2 oder Kopienzahl >6) bei Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH). Wenn die HER2-Expression bei IHC 2+ beträgt, muss Reflex-FISH durchgeführt werden, um die Eignung zu bestimmen.
• Die Patientin hat beidseitigen Brustkrebs

• Der Patient erhielt vor Studieneintritt und Entnahme des Tumors eine Krebstherapie oder eine Prüftherapie.

  --Die Behandlung umfasst: neoadjuvante Therapie, Strahlentherapie, Chemotherapie, Bisphosphonate für eine andere Indikation als Osteopenie/Osteoporose und/oder Hormontherapie, die für den derzeit diagnostizierten primären Brustkrebs vor Studieneintritt verabreicht wird. Eine Hormontherapie bei vorheriger Diagnose eines hormonrezeptorpositiven Brustkrebses ist erlaubt.

• Die Diagnose einer anderen malignen Erkrankung, es sei denn, der Patient gilt vor Studieneintritt für ≥ 5 Jahre als krankheitsfrei. Patienten sind förderfähig, wenn ein Karzinom in situ des Gebärmutterhalses, ein Melanom in situ, ein Dickdarmkrebs in situ, ein duktales Karzinom in situ und ein Basal- und/oder Plattenepithelkarzinom der Haut, ein papillärer Schilddrüsenkrebs im Frühstadium und andere Erkrankungen diagnostiziert und behandelt werden Risiko bösartiger Erkrankungen nach Ermessen des Prüfers.
• Vorgeschichte von lokalem oder lokal fortgeschrittenem Hormonrezeptor-positivem (ER- und/oder PR-Expression > 10 % in der Immunhistochemie) und Her2-positivem oder -negativem Brustkrebs ist zulässig, solange die Patientinnen alle Behandlungen mit kurativer Absicht abgeschlossen haben (außer adjuvanter medizinischer Nicht-Chemotherapie). Behandlungen, z.B. adjuvante endokrine Therapie mit einem beliebigen Hormonmittel) UND ein Intervall von 6 Monaten zwischen Abschluss dieser Behandlungen und der histologischen Diagnose eines geeigneten Brustkrebses vergangen ist UND alle anderen Eignungskriterien ansonsten erfüllt sind.

• Das Subjekt hat eine unkontrollierte, signifikante interkurrente oder kürzlich aufgetretene Krankheit, einschließlich, aber nicht beschränkt auf die folgenden Zustände:

  • Myokardinfarkt (<6 Monate vor Einschreibung), instabile Angina pectoris, dekompensierte Herzinsuffizienz (> Klassifikation der New York Heart Association, Klasse IIB) oder eine schwere Herzrhythmusstörung, die eine Medikation erfordert.
  • Nieren- oder Lebererkrankung, die es dem Patienten verbietet, eine Chemotherapie mit mindestens einer Chemotherapie in voller empfohlener Dosis zu erhalten.

• Aktuelle Anzeichen einer unkontrollierten, signifikanten interkurrenten Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf die folgenden Zustände:

  • Herz-Kreislauf-Erkrankungen:

    • Herzinsuffizienz New York Heart Association Klasse III oder IV, instabile Angina pectoris, schwere Herzrhythmusstörungen.
    • Schlaganfall (einschließlich transitorischer ischämischer Attacke [TIA]), Myokardinfarkt (MI) oder andere ischämische Ereignisse oder thromboembolische Ereignisse (z. B. tiefe Venenthrombose, Lungenembolie) innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis.
    • QTc-Verlängerung definiert als QTcF > 500 ms.
    • Bekanntes angeborenes langes QT.
    • Linksventrikuläre Ejektionsfraktion < 55 %.
    • Unkontrollierte Hypertonie, definiert als ≥ 160/100, ermittelt aus dem Mittelwert von drei aufeinanderfolgenden Blutdruckmessungen, die über 10 Minuten durchgeführt wurden.
  • Jeder andere Zustand, der nach Einschätzung des Prüfarztes die Teilnahme des Probanden an der klinischen Studie aufgrund von Sicherheitsbedenken oder der Einhaltung der klinischen Studienverfahren kontraindizieren würde (z Medikament durch eine Ernährungssonde], soziale/psychologische Probleme usw.)
• Medizinische, psychiatrische, kognitive oder andere Bedingungen, die die Fähigkeit des Probanden beeinträchtigen können, die Probandeninformationen zu verstehen, eine Einverständniserklärung abzugeben, das Studienprotokoll einzuhalten oder die Studie abzuschließen.