Oncología funcional de precisión para predecir, prevenir y tratar la recurrencia metastásica temprana de TNBC (TOWARDS-II)

Paso 1: Criterios de elegibilidad para la inclusión de los participantes en la obtención de muestras pretumorales

• Sujeto de edad ≥ 18 años.
• El sujeto tiene enfermedad en estadio I-III.

• Carcinoma de mama invasivo confirmado histológica o citológicamente que es triple negativo (TNBC) o receptor hormonal (HR) bajo/Her2 negativo

  --TNBC se define como:

  • Expresión de HER2 0 o 1+ en inmunohistoquímica (IHC) o no amplificada (definida como relación HER2/CEP17 <2 o número de copias <6) en hibridación fluorescente in situ (FISH). Si la expresión de HER2 es 2+ en IHC, FISH debe confirmar la expresión negativa de HER2. Diagnóstico anatomopatológico de TNBC (estado de HER2 negativo por citogenética, <1 % de células teñidas positivas para receptor de estrógeno (ER) por IHC y <1 % de células teñidas positivas para receptor de progesterona (PR) por IHC).

    --FC-bajo/Her2(-) se define como:

  • Expresión de HER2 0 o 1+ en IHC o no amplificada (definida como relación HER2/CEP17 <2 o número de copias <6) en hibridación fluorescente in situ (FISH). Si la expresión de HER2 es 2+ en IHC, la expresión negativa de HER2 debe confirmarse mediante FISH. 1-10 % de células teñidas positivas para ER mediante IHC, y/o 1-10 % de células teñidas positivas para PR mediante IHC).
• Tumor primario O metástasis en los ganglios linfáticos locales de ≥ 1,5 cm. Los pacientes con cáncer de mama inflamatorio son elegibles. Los pacientes con cáncer de mama multifocal o multicéntrico son elegibles siempre que TODOS los tumores cumplan con los criterios de elegibilidad.
• Se considera al paciente para quimioterapia citotóxica preoperatoria según el estándar de atención o en el contexto de un ensayo clínico en curso separado.
• La paciente no ha recibido ningún tratamiento previo para su cáncer de mama.
• Dispuesto y capaz (según la evaluación del investigador tratante) de someterse a la recolección de material tumoral inicial del tumor primario o metástasis en los ganglios linfáticos.

• El paciente puede someterse con seguridad a la extracción del tumor:

  • El tumor es razonablemente accesible para la colección de tumores.
  • El tumor es susceptible de recolección tumoral (p. no linda con estructuras neurovasculares)
  • Si el paciente recibe anticoagulación, la anticoagulación se puede suspender de manera segura para adaptarse a la adquisición de material tumoral.
  • El paciente no tiene una afección médica que haga que la adquisición del tumor sea un procedimiento de alto riesgo (p. adquisición de material tumoral de metástasis pulmonares en un paciente con enfisema)
• Esperanza de vida de ≥ 12 meses evaluada por el investigador tratante.
• Estado de rendimiento ECOG ≤ 2.

• Evidencia de estado posmenopáusico o prueba de embarazo urinaria o sérica negativa para pacientes premenopáusicas femeninas. Las mujeres se considerarán posmenopáusicas si han estado amenorreicas durante 12 meses sin una causa médica alternativa. Se aplican los siguientes requisitos específicos de edad:

  • Las mujeres < 50 años de edad se considerarían posmenopáusicas si han tenido amenorrea durante 12 meses o más después de la interrupción de los tratamientos hormonales exógenos y si tienen niveles de estradiol y hormona estimulante del folículo en el rango posmenopáusico para la institución o se sometieron a esterilización quirúrgica (ooforectomía bilateral o histerectomía).
  • Las mujeres ≥ 50 años de edad se considerarían posmenopáusicas si han tenido amenorrea durante 12 meses o más después de la interrupción de todos los tratamientos hormonales exógenos, tuvieron menopausia inducida por radiación con última menstruación hace >1 año, tuvieron menopausia inducida por quimioterapia con última menstruación hace >1 año, o se sometió a esterilización quirúrgica (ooforectomía bilateral, salpingectomía bilateral o histerectomía).
• Capaz de proporcionar consentimiento informado y dispuesto a firmar un formulario de consentimiento aprobado que se ajuste a las pautas federales e institucionales.

Paso 2: Criterios de inclusión de los participantes en el modelado tumoral y la prueba del material tumoral

• El paciente continúa cumpliendo con los criterios de registro del paso 1.
• Adquisición exitosa de una muestra de biopsia de tumor sólido que contiene ≥ 20 % de contenido tumoral.
• La muestra de la recolección del tumor es el tipo de muestra que es factible para el desarrollo de organoide o PDX según lo determine el investigador.

Criterios de inclusión de médicos

• El médico es el médico oncólogo tratante de un paciente que cumple con todos los criterios de inclusión y ninguno de los criterios de exclusión.
• Dispuesto y capaz de responder los cuestionarios médicos en los puntos de tiempo requeridos por el protocolo.
• Dispuesto y capaz de proporcionar consentimiento informado y dispuesto a firmar un formulario de consentimiento aprobado que se ajuste a las pautas federales e institucionales.

Criterios de exclusión de participantes

• Cáncer de mama metastásico radiográficamente evidente
• Expresión de ER y/o PR >10% en inmunohistoquímica
• Her2(+) y/o cáncer de mama amplificado por Her2. Expresión de HER2 3+ en IHC o amplificada (definida como proporción HER2/CEP17 ≥2 o número de copias >6) en hibridación fluorescente in situ (FISH). Si la expresión de HER2 es 2+ en IHC, se debe realizar un FISH reflejo para determinar la elegibilidad.
• El paciente tiene cáncer de mama bilateral.

• El paciente recibió cualquier terapia contra el cáncer o cualquier terapia en investigación antes del ingreso al estudio y la recolección del tumor.

  --El tratamiento incluye: terapia neoadyuvante, radioterapia, quimioterapia, bisfosfonatos para una indicación distinta a la osteopenia/osteoporosis y/o terapia hormonal administrada para el cáncer de mama primario actualmente diagnosticado antes del ingreso al estudio. Se permite la terapia hormonal para un diagnóstico previo de cáncer de mama con receptor hormonal positivo.

• El diagnóstico de otra neoplasia maligna, a menos que el paciente se considere libre de enfermedad durante ≥5 años antes del ingreso al estudio. Los pacientes son elegibles si son diagnosticados y tratados por carcinoma in situ del cuello uterino, melanoma in situ, cáncer de colon in situ, carcinoma ductal in situ y carcinoma basocelular y/o de células escamosas de la piel, cáncer papilar de tiroides en estadio temprano y otros riesgo de neoplasias malignas a criterio del investigador.
• Se permiten antecedentes de cáncer de mama local o localmente avanzado con receptor hormonal positivo (expresión de ER y/o PR >10 % en inmunohistoquímica) y cáncer de mama Her2 positivo o negativo siempre que las pacientes hayan completado todos los tratamientos con intención curativa (excepto tratamiento médico adyuvante sin quimioterapia). tratamientos, p. terapia endocrina adyuvante con cualquier agente hormonal) Y ha transcurrido un intervalo de 6 meses entre la finalización de estos tratamientos y el diagnóstico histológico de cáncer de mama elegible Y se cumplen todos los demás criterios de elegibilidad.

• El sujeto tiene una enfermedad intercurrente o reciente no controlada, significativa, que incluye, entre otras, las siguientes condiciones:

  • Infarto de miocardio (menos de 6 meses antes de la inscripción), angina inestable, insuficiencia cardíaca congestiva (> clase IIB de la clasificación de la Asociación del Corazón de Nueva York) o arritmia cardíaca grave que requiere medicación.
  • Enfermedad renal o hepática que prohíba al paciente recibir al menos un agente único de quimioterapia con la dosis completa recomendada.

• Evidencia actual de enfermedad intercurrente significativa no controlada que incluye, entre otras, las siguientes condiciones:

  • Desordenes cardiovasculares:

    • Insuficiencia cardíaca congestiva Clase III o IV de la New York Heart Association, angina de pecho inestable, arritmias cardíacas graves.
    • Accidente cerebrovascular (incluido el ataque isquémico transitorio [AIT]), infarto de miocardio (IM) u otros eventos isquémicos o eventos tromboembólicos (p. ej., trombosis venosa profunda, embolia pulmonar) dentro de los 3 meses anteriores a la primera dosis.
    • Prolongación del QTc definida como un QTcF > 500 ms.
    • QT largo congénito conocido.
    • Fracción de eyección del ventrículo izquierdo < 55%.
    • Hipertensión no controlada definida como ≥ 160/100 evaluada a partir de la media de tres mediciones consecutivas de la presión arterial tomadas durante 10 minutos.
  • Cualquier otra condición que, a juicio del investigador, contraindique la participación del sujeto en el estudio clínico debido a problemas de seguridad o al cumplimiento de los procedimientos del estudio clínico (p. ej., infección/inflamación, obstrucción intestinal, incapacidad para tragar medicamentos [los sujetos no pueden recibir el droga a través de una sonda de alimentación], problemas sociales/psicológicos, etc.)
• Condiciones médicas, psiquiátricas, cognitivas u otras que puedan comprometer la capacidad del sujeto para comprender la información del sujeto, dar su consentimiento informado, cumplir con el protocolo del estudio o completar el estudio.