Återställande av känslighet för immunterapi vid avancerad trippelnegativ bröstcancer genom att utnyttja Ceralasertib Priming följt av kombinerad Durvalumab/Nab-Paclitaxel (ATRiBRAVE)

Inklusionskriterier:

1. ATRiBRAVE-prövning skriftligt informerat samtycke, före eventuella studiespecifika procedurer
2. Ålder ≥18 år
3. Förmåga att följa studieprotokollet enligt utredarens bedömning.
4. Förmåga att svälja och behålla oral medicin
5. Tillgänglighet av ett formalinfixerat, paraffininbäddat block (FFPE) som innehåller primär tumörvävnad eller minst 10-20 ofärgade tumörglas
6. Metastaserande TNBC-patienter som inte tidigare fått systemisk cellgiftsbehandling i avancerad miljö och vars tumör har återfallit från behandling med kurativ avsikt för tidig sjukdom, vilket måste ha inkluderat ICI och kemoterapi som en del av radikal lokoregional terapi
7. Dokumenterad sjukdomsprogression (t.ex. med biopsiprov, patologi eller bildbehandlingsrapport) sedan den senaste behandlingen i den tidiga miljön med kurativ avsikt (neo/adjuvant regim)
8. Negativ ER/PgR (definierad som <10 % av tumörceller som uttrycker ER- och PgR-hormonreceptorer) och HER2-status (HER2 IHC-poäng 0, 1+ eller 2+ icke-amplifierad genom in situ-hybridisering) måste bekräftas i den senaste tumören prov (primärt och/eller metastaserande)
9. Evaluerbar sjukdom, enligt definition av RECIST 1.1
10. ECOG-prestandastatus 0-1 (se bilaga 1)
11. Patienterna måste ha en förväntad livslängd ≥ 3 månader från föreslaget första dosdatum.
12. Patienterna måste ha acceptabel benmärgs-, lever- och njurfunktion mätt inom 28 dagar före administrering av studiebehandling
13. Kroppsvikt > 30 kg
14. Kvinnor i fertil ålder bör genomföra ett graviditetstest med negativt resultat inom 28 dagar efter studiebehandlingen och vara villiga att använda effektiva preventivmetoder från screening till 90 dagar efter den sista dosen av durvalumab
15. För män: överenskommelse om att förbli abstinent (avstå från heterosexuellt samlag) eller använda preventivmedel och avtal om att avstå från att donera spermier från screening till 90 dagar efter den sista dosen av durvalumab.

Exklusions kriterier:

1. Diagnos av ataxi telangiectasia.
2. Eventuell tidigare behandling med ATR-hämmare, DNA-skadereparationshämmare.

3. Patienter som tidigare har fått anti-PD-1, anti PD-L1 eller anti CTLA-4 behandling:

   1. Får inte ha upplevt en toxicitet som ledde till permanent utsättning av tidigare immunterapi.
   2. Alla biverkningar under tidigare immunterapi måste ha försvunnit helt eller försvunnit till baslinjen innan screening för denna studie.
   3. Får inte ha upplevt en ≥ Grad 3 immunrelaterad AE eller en immunrelaterad neurologisk eller okulär AE av någon grad under tidigare immunterapi. OBS: Patienter med endokrina biverkningar av ≤ grad 2 tillåts att registreras om de bibehålls stabilt på lämplig ersättningsterapi och är asymtomatiska.
   4. Får inte ha krävt användning av ytterligare immunsuppression annat än kortikosteroider infliximab eller Cellcept för hantering av biverkningar, inte ha upplevt återfall av biverkningar om det har utmanats igen och för närvarande inte kräva underhållsdoser på > 10 mg prednison eller motsvarande per dag.
4. Behandling med valfri prövningsprodukt under de sista 28 dagarna före registreringen.
5. Patienterna måste ha haft en tvättperiod på 3 veckor för eventuell tidigare cancerbehandling innan studieläkemedlet påbörjades. Följande intervall mellan slutet av den föregående behandlingen och den första dosen av studieläkemedlet måste observeras: ≥ 4 veckor för strålbehandling (patienter som får palliativ strålning för icke-målskada behöver inte ha en 4 veckors tvättperiod och kan inskrivas omedelbart); patienter kan få en stabil dos av bisfosfonater eller denosumab för benmetastaser, före och under studien; ≥ 4 veckor för större operation; ≥ 7 dagar för mindre kirurgiska ingrepp; ≥ 14 dagar (eller 5 halveringstider den som är längst) för någon prövningsprodukt.
6. Pågående eller tidigare användning av immunsuppressiv medicin inom 4 veckor före den första dosen av durvalumab, med undantag för intranasala, topikala, inhalerade kortikosteroider och systemiska kortikosteroider ≤ 10 mg prednison/dag eller motsvarande.
7. Patienter med andra primära cancer, förutom: adekvat behandlad icke-melanom hudcancer, eller andra solida tumörer kurativt behandlade utan tecken på sjukdom under ≤3 år.
8. Alla gastrointestinala tillstånd som skulle förhindra adekvat absorption av ceralasertib, inklusive men inte begränsat till oförmåga att svälja oral medicin, refraktärt illamående och kräkningar, kroniska gastrointestinala sjukdomar eller tidigare betydande tarmresektion, tarmobstruktion eller CTCAE grad 3 eller grad 4 övre GI-blödning inom 4 veckor före inskrivningen.
9. Aktiva eller tidigare dokumenterade autoimmuna eller inflammatoriska störningar (inklusive IBD [t.ex. Crohns sjukdom, ulcerös kolit eller divertikulit], SLE, sarkoidossyndrom, tuberkulos, Wegeners syndrom, myasthenia gravis, Graves sjukdom, reumatoid artrit, hypofysit, uveit, anamnes på primär immunbrist eller HIV-infektion, känd hepatit B eller hepatit C-infektion, glomerulon C-infektion, , nefritiskt syndrom, Fanconis syndrom eller renal tubulär acidos under de senaste 2 åren före behandlingsstart. Följande är undantag från detta kriterium: i) Personer med vitiligo eller alopeci; ii) hypotyreos (t.ex. efter Hashimoto-syndrom) stabil vid hormonersättning; iii) varje kronisk hudtillstånd som inte kräver systemisk terapi; iv) patienter med celiaki kontrollerad av enbart diet och patienter utan aktiv sjukdom under de senaste 5 åren får inkluderas men endast efter samråd med studieläkaren.
10. Känd aktiv hepatitinfektion, positiv hepatit C virus (HCV) antikropp, hepatit B virus (HBV) ytantigen (HBsAg) eller HBV kärnantikropp (anti-HBc), vid screening. Deltagare med en tidigare eller löst HBV-infektion (definierad som närvaro av anti-HBc och frånvaro av HbsAg) är berättigade. Deltagare som är positiva för HCV-antikroppar är berättigade endast om polymeraskedjereaktionen är negativ för HCV-RNA.
11. Känt för att ha testat positivt för humant immunbristvirus (HIV) (positiva HIV 1/2-antikroppar) eller aktiv tuberkulosinfektion (klinisk utvärdering som kan innefatta klinisk historia, fysisk undersökning och röntgenfynd, eller tuberkulostestning i linje med lokal praxis).
12. Mottagande av ett levande, försvagat vaccin inom 30 dagar före den första dosen av studiebehandlingen.
13. Patienter med bekräftad covid-19-infektion genom PCR-test som inte har återhämtat sig helt
14. Historik om allogen organtransplantation.
15. Obehandlad metastaserande sjukdom i centrala nervsystemet (CNS) eller sladdkompression. Obs: Patienter med asymtomatiska metastaser i centrala nervsystemet (CNS) är berättigade, förutsatt att alla följande kriterier är uppfyllda: (a) Metastaserna är begränsade till den supratentoriala regionen eller lillhjärnan (dvs inga metastaser till mellanhjärnan, pons, medulla, eller ryggmärg är tillåtna); (b) Inget pågående krav på kortikosteroider som terapi för CNS-sjukdom; (c) Ingen stereotaktisk strålning inom 7 dagar eller helhjärnsstrålning eller neurokirurgisk resektion inom 2 veckor innan studiebehandlingen påbörjas; (d) Radiografisk demonstration av interimsstabilitet (dvs. ingen progression) mellan slutförandet av CNS-riktad terapi och screeningavbildningsstudien
16. Historik av leptomeningeal sjukdom
17. Eventuell olöst toxicitet NCI CTCAE Grade ≥2 från tidigare anticancerterapi med undantag för alopeci eller vitiligo
18. Vilo-EKG med mätbar QTcF > 470 msek på 2 eller fler tidpunkter inom en 24-timmarsperiod eller familjehistoria med långt QT-syndrom.
19. Patienter med hjärtproblem enligt följande: okontrollerad hypertoni eller hypotoni (BP ≥150/95 mmHg trots medicinsk behandling, BP <90/60 mmHg eller ortostatisk hypotension fall i BP >20 mmHg), vänsterkammars ejektionsfraktion <55% mätt med ekokardiografi, Förmaksflimmer med en ventrikulär frekvens >100 slag/min på EKG i vila eller några kliniskt viktiga avvikelser i rytm, ledning eller morfologi av vilo-EKG (t. komplett vänster grenblock, tredje gradens hjärtblock, andra gradens hjärtblock), Symtomatisk hjärtsvikt (NYHA grad II-IV), Tidigare eller aktuell kardiomyopati, Allvarlig hjärtklaffsjukdom, Okontrollerad angina (Canadian Cardiovascular Society grad II-IV trots medicinsk behandling), akut kranskärlssyndrom inom 6 månader innan behandlingen påbörjas.
20. Stroke eller övergående ischemisk attack under de senaste 6 månaderna före screening.
21. Okontrollerad symtomatisk pleurautgjutning, perikardiell utgjutning eller ascites.
22. Okontrollerad hyperkalcemi (> 1,5 mmol/L joniserat kalcium eller kalcium > 12 mg/dL eller korrigerat serumkalcium > ULN) eller symptomatisk hyperkalcemi som kräver fortsatt användning av bisfosfonatbehandling.
23. Allvarlig infektion inom 4 veckor före den första dosen av studiebehandlingen (cykel 1, dag 1), inklusive men inte begränsat till sjukhusvistelse för komplikationer av infektion, bakteriemi eller svår lunginflammation.
24. Behandling med orala eller IV-antibiotika inom 2 veckor innan studiebehandlingen påbörjas (cykel 1, dag 1).
25. Patienter som får rutinmässig antibiotikaprofylax (t.ex. för att förhindra kronisk obstruktiv lungsjukdomsexacerbation, urinvägsinfektion eller för tandextraktion) är berättigade.
26. Enligt utredarens bedömning, alla bevis på allvarliga eller okontrollerade systemiska sjukdomar som utsätter patienten för en oacceptabel risk för toxicitet eller bristande efterlevnad. Exempel inkluderar, men är inte begränsade till, diabetes typ I och II, aktiva blödningsdiateser, njurtransplantation, okontrollerade anfall, svår KOL, superior vena cava syndrom, omfattande bilateral lungsjukdom vid högupplöst CT-skanning, svår Parkinsons sjukdom, refraktärt illamående eller kräkningar, colon irritabile, kronisk gastrointestinal sjukdom, betydande tarmresektion, psykiatriskt tillstånd eller aktiv infektion inklusive alla patienter som är kända för att ha tuberkulos, hepatit B, hepatit C och humant immunbristvirus (HIV) eller som kräver systemiska antibiotika, svampdödande medel eller antivirala läkemedel. Screening för kroniska tillstånd krävs inte.
27. Samtidig användning av kända potenta cytokrom P (CYP) 3A-hämmare (t.ex. ketokonazol, itrakonazol, telitromycin, klaritromycin, proteashämmare boostade med ritonavir eller kobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir). Den nödvändiga tvättperioden innan studiebehandlingen påbörjas är 2 veckor.
28. Samtidig användning av kända starka CYP3A-inducerare (t.ex. fenobarbital, enzalutamid, fenytoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, karbamazepin, nevirapin och johannesört). Den nödvändiga tvättperioden innan studiebehandlingen påbörjas är 5 veckor för enzalutamid eller fenobarbital och 3 veckor för andra medel.
29. Att samtidigt få eller ha fått mediciner, växtbaserade kosttillskott och/eller livsmedel som signifikant modulerar Pgp-aktivitet (uttvättningsperioder på 5 halveringstider).
30. Känd överkänslighet mot ceralasertib, durvalumab eller nab-paklitaxel eller något av deras hjälpämnen