Gjenopprette følsomhet for immunterapi ved avansert trippel negativ brystkreft ved å utnytte ceralasertib-priming etterfulgt av kombinert Durvalumab/Nab-Paclitaxel (ATRiBRAVE)

Inklusjonskriterier:

1. ATRiBRAVE-utprøving skriftlig informert samtykke, før eventuelle studiespesifikke prosedyrer
2. Alder ≥18 år gammel
3. Evne til å følge studieprotokollen i etterforskerens vurdering.
4. Evne til å svelge og beholde orale medisiner
5. Tilgjengelighet av en formalinfiksert, parafininnstøpt blokk (FFPE) som inneholder primært tumorvev eller minst 10-20 ufargede tumorglass
6. Metastatiske TNBC-pasienter som ikke har mottatt tidligere systemisk cellegiftbehandling i avansert setting og hvis svulst har fått tilbakefall fra behandling med kurativ hensikt for tidlig sykdom, som må ha inkludert ICI og kjemoterapi som en del av radikal lokoregional terapi
7. Dokumentert sykdomsprogresjon (f.eks. med biopsiprøve, patologi eller bildediagnostisk rapport) siden siste behandling i tidlig setting med kurativ hensikt (neo/adjuvant regime)
8. Negativ ER/PgR (definert som <10 % av tumorceller som uttrykker ER- og PgR-hormonreseptorer) og HER2-status (HER2 IHC-score 0, 1+ eller 2+ ikke-amplifisert ved in situ-hybridisering) må bekreftes i den nyeste svulsten prøve (primær og/eller metastatisk)
9. Evaluerbar sykdom, som definert av RECIST 1.1
10. ECOG-ytelsesstatus 0-1 (se vedlegg 1)
11. Pasienter må ha en forventet levealder ≥ 3 måneder fra foreslått første dosedato.
12. Pasienter må ha akseptable benmarg-, lever- og nyrefunksjoner målt innen 28 dager før administrasjon av studiebehandling
13. Kroppsvekt > 30 kg
14. Kvinner i fertil alder bør gjennomføre en graviditetstest med negativt resultat innen 28 dager etter studiebehandlingen og være villige til å bruke effektive prevensjonsmetoder fra screening til 90 dager etter siste dose av durvalumab
15. For menn: avtale om å forbli avholdende (avstå fra heteroseksuelt samleie) eller bruke prevensjonstiltak og avtale om å avstå fra å donere sæd fra screening til 90 dager etter siste dose med durvalumab.

Ekskluderingskriterier:

1. Diagnose av ataksi telangiectasia.
2. Eventuell tidligere behandling med ATR-hemmere, DNA-skadereparasjonshemmere.

3. Pasienter som tidligere har fått anti-PD-1, anti PD-L1 eller anti CTLA-4 behandling:

   1. Må ikke ha opplevd en toksisitet som førte til permanent seponering av tidligere immunterapi.
   2. Alle AE mens de mottar tidligere immunterapi må være fullstendig forsvunnet eller forsvunnet til baseline før screening for denne studien.
   3. Må ikke ha opplevd en ≥ Grad 3 immunrelatert AE eller en immunrelatert nevrologisk eller okulær AE av noen grad mens du tidligere har fått immunterapi. MERK: Pasienter med endokrin AE på ≤ grad 2 har tillatelse til å melde seg inn dersom de opprettholdes stabilt på passende erstatningsterapi og er asymptomatiske.
   4. Skal ikke ha krevd bruk av ytterligere immunsuppresjon annet enn kortikosteroider infliksimab eller Cellcept for behandling av en bivirkning, ikke ha opplevd tilbakefall av en bivirkning hvis den ble utfordret på nytt, og for øyeblikket ikke kreve vedlikeholdsdoser på > 10 mg prednison eller tilsvarende per dag.
4. Behandling med et hvilket som helst undersøkelsesprodukt i løpet av de siste 28 dagene før registreringen.
5. Pasienter må ha hatt en utvaskingsperiode på 3 uker for tidligere kreftbehandling før starten av studiemedikamentet. Følgende intervaller mellom slutten av tidligere behandling og første dose av studiemedikamentet må observeres: ≥ 4 uker for strålebehandling (pasienter som mottar palliativ stråling for ikke-mål-lesjoner trenger ikke å ha en 4 ukers utvaskingsperiode og kan registreres umiddelbart); pasienter kan få en stabil dose bisfosfonater eller denosumab for benmetastaser før og under studien; ≥ 4 uker for større operasjoner; ≥ 7 dager for mindre kirurgiske inngrep; ≥ 14 dager (eller 5 halveringstider den som er lengst) for ethvert undersøkelsesprodukt.
6. Nåværende eller tidligere bruk av immunsuppressiv medisin innen 4 uker før første dose av durvalumab, med unntak av intranasale, topikale, inhalerte kortikosteroider og systemiske kortikosteroider ≤ 10 mg prednison/dag eller tilsvarende.
7. Pasienter med andre primærkreft, unntatt: adekvat behandlet ikke-melanom hudkreft, eller andre solide svulster behandlet kurativt uten tegn på sykdom i ≤3 år.
8. Enhver gastrointestinal tilstand som vil utelukke tilstrekkelig absorpsjon av ceralasertib, inkludert men ikke begrenset til manglende evne til å svelge orale medisiner, refraktær kvalme og oppkast, kroniske gastrointestinale sykdommer eller tidligere betydelig tarmreseksjon, intestinal obstruksjon eller CTCAE grad 3 eller grad 4 øvre GI blødninger innen 4 uker før påmelding.
9. Aktive eller tidligere dokumenterte autoimmune eller inflammatoriske lidelser (inkludert IBD [f.eks. Crohns sykdom, ulcerøs kolitt eller divertikulitt], SLE, sarkoidose syndrom, tuberkulose, Wegener syndrom, myasthenia gravis, Graves sykdom, revmatoid artritt, hypofysitt, uveitt, historie med primær immunsvikt eller HIV-infeksjon, kjent hepatitt B eller hepatitt C-infeksjon, glomerulon-C-infeksjon. , nefritisk syndrom, Fanconi-syndrom eller renal tubulær acidose i løpet av de siste 2 årene før behandlingsstart. Følgende er unntak fra dette kriteriet: i) Personer med vitiligo eller alopecia; ii) hypotyreose (f.eks. etter Hashimoto-syndrom) stabil på hormonerstatning; iii) enhver kronisk hudtilstand som ikke krever systemisk terapi; iv) pasienter med cøliaki kontrollert av diett alene og pasienter uten aktiv sykdom de siste 5 årene kan inkluderes, men kun etter konsultasjon med studielegen.
10. Kjent aktiv hepatittinfeksjon, positivt hepatitt C virus (HCV) antistoff, hepatitt B virus (HBV) overflateantigen (HBsAg) eller HBV kjerneantistoff (anti-HBc), ved screening. Deltakere med en tidligere eller løst HBV-infeksjon (definert som tilstedeværelse av anti-HBc og fravær av HbsAg) er kvalifisert. Deltakere som er positive for HCV-antistoff er kun kvalifisert hvis polymerasekjedereaksjonen er negativ for HCV-RNA.
11. Kjent for å ha testet positivt for humant immunsviktvirus (HIV) (positive HIV 1/2 antistoffer) eller aktiv tuberkuloseinfeksjon (klinisk evaluering som kan omfatte klinisk historie, fysisk undersøkelse og radiografiske funn, eller tuberkulosetesting i tråd med lokal praksis).
12. Mottak av en levende, svekket vaksine innen 30 dager før første dose av studiebehandlingen.
13. Pasienter med bekreftet COVID-19-infeksjon ved PCR-test som ikke har kommet seg helt
14. Historie om allogen organtransplantasjon.
15. Ubehandlet metastatisk sykdom i sentralnervesystemet (CNS) eller ledningskompresjon. Merk: Pasienter med asymptomatiske metastaser i sentralnervesystemet (CNS) er kvalifisert, forutsatt at alle følgende kriterier er oppfylt: (a) Metastasene er begrenset til den supratentoriale regionen eller lillehjernen (dvs. ingen metastaser til midthjernen, pons, medulla, eller ryggmargen er tillatt); (b) Ingen pågående behov for kortikosteroider som terapi for CNS-sykdom; (c) Ingen stereotaktisk stråling innen 7 dager eller helhjernestråling eller nevrokirurgisk reseksjon innen 2 uker før start av studiebehandling; (d) Radiografisk demonstrasjon av midlertidig stabilitet (dvs. ingen progresjon) mellom fullføring av CNS-rettet terapi og screeningavbildningsstudien
16. Historie om leptomeningeal sykdom
17. Eventuell uløst toksisitet NCI CTCAE Grade ≥2 fra tidligere kreftbehandling med unntak av alopecia eller vitiligo
18. Hvile-EKG med målbar QTcF > 470 msek på 2 eller flere tidspunkter innenfor en 24-timers periode eller familiehistorie med langt QT-syndrom.
19. Pasienter med hjerteproblemer som følger: ukontrollert hypertensjon eller hypotensjon (BP ≥150/95 mmHg til tross for medisinsk behandling, BP <90/60 mmHg eller ortostatisk hypotensjonfall i BP >20 mmHg), venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon <55 % målt ved ekkokardiografi, Atrieflimmer med en ventrikkelfrekvens >100 bpm på EKG i hvile eller noen klinisk viktige abnormiteter i rytme, ledning eller morfologi av hvile-EKG (f. komplett venstre grenblokk, tredje grads hjerteblokk, andre grads hjerteblokk), Symptomatisk hjertesvikt (NYHA grad II-IV), Tidligere eller nåværende kardiomyopati, Alvorlig hjerteklaffsykdom, Ukontrollert angina (Canadian Cardiovascular Society grad II-IV til tross for medisinsk behandling) behandling), akutt koronarsyndrom innen 6 måneder før behandlingsstart.
20. Hjerneslag eller forbigående iskemisk anfall de siste 6 månedene før screening.
21. Ukontrollert symptomatisk pleural effusjon, perikardiell effusjon eller ascites.
22. Ukontrollert hyperkalsemi (> 1,5 mmol/L ionisert kalsium eller kalsium > 12 mg/dL eller korrigert serumkalsium > ULN) eller symptomatisk hyperkalsemi som krever fortsatt bruk av bisfosfonatbehandling.
23. Alvorlig infeksjon innen 4 uker før den første dosen av studiebehandlingen (syklus 1, dag 1), inkludert men ikke begrenset til sykehusinnleggelse for komplikasjoner av infeksjon, bakteriemi eller alvorlig lungebetennelse.
24. Behandling med orale eller IV antibiotika innen 2 uker før oppstart av studiebehandling (syklus 1, dag 1).
25. Pasienter som får rutinemessig antibiotikaprofylakse (f.eks. for å forhindre forverring av kronisk obstruktiv lungesykdom, urinveisinfeksjon eller for tannekstraksjon) er kvalifisert.
26. Som bedømt av etterforskeren, alle bevis på alvorlige eller ukontrollerte systemiske sykdommer som setter pasienten i en uakseptabel risiko for toksisitet eller manglende overholdelse. Eksempler inkluderer, men er ikke begrenset til, diabetes type I og II, aktive blødningsdiateser, nyretransplantasjon, ukontrollerte anfall, alvorlig KOLS, superior vena cava syndrom, omfattende bilateral lungesykdom på høyoppløselig CT-skanning, alvorlig Parkinsons sykdom, refraktær kvalme eller oppkast, irritabel tarmsyndrom, kronisk gastrointestinal sykdom, betydelig tarmreseksjon, psykiatrisk tilstand eller aktiv infeksjon, inkludert enhver pasient som er kjent for å ha tuberkulose, hepatitt B, hepatitt C og humant immunsviktvirus (HIV) eller som krever systemiske antibiotika, soppdrepende midler eller antivirale legemidler. Screening for kroniske lidelser er ikke nødvendig.
27. Samtidig bruk av kjente potente cytokrom P (CYP) 3A-hemmere (f.eks. ketokonazol, itrakonazol, telitromycin, klaritromycin, proteasehemmere boostet med ritonavir eller kobicistat, indinavir, sakinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir). Den nødvendige utvaskingsperioden før start av studiebehandling er 2 uker.
28. Samtidig bruk av kjente sterke CYP3A-induktorer (f.eks. fenobarbital, enzalutamid, fenytoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, karbamazepin, nevirapin og johannesurt). Den nødvendige utvaskingsperioden før start av studiebehandling er 5 uker for enzalutamid eller fenobarbital og 3 uker for andre midler.
29. Å motta eller ha mottatt, samtidige medisiner, urtetilskudd og/eller matvarer som signifikant modulerer Pgp-aktivitet (utvaskingsperioder på 5 halveringstider).
30. Kjent overfølsomhet overfor ceralasertib, durvalumab eller nab-paclitaxel eller noen av deres hjelpestoffer