Restauración de la sensibilidad a la inmunoterapia en el cáncer de mama triple negativo avanzado que aprovecha el cebado con ceralasertib seguido de la combinación de durvalumab/nab-paclitaxel (ATRiBRAVE)

Criterios de inclusión:

1. Consentimiento informado por escrito del ensayo ATRiBRAVE, antes de cualquier procedimiento específico del estudio
2. Edad ≥18 años
3. Capacidad para cumplir con el protocolo del estudio a juicio del investigador.
4. Capacidad para tragar y retener la medicación oral.
5. Disponibilidad de un bloque embebido en parafina y fijado en formalina (FFPE) que contiene tejido tumoral primario o al menos 10-20 portaobjetos tumorales sin teñir
6. Pacientes con TNBC metastásico que no han recibido tratamiento citotóxico sistémico previo en un entorno avanzado y cuyo tumor ha recaído del tratamiento con intención curativa para la enfermedad temprana, que debe haber incluido ICI y quimioterapia como parte de la terapia radical locorregional
7. Progresión documentada de la enfermedad (p. ej., con muestra de biopsia, patología o informe de imágenes) desde el último tratamiento en el entorno temprano con intención curativa (régimen neo/adyuvante)
8. ER/PgR negativo (definido como <10 % de células tumorales que expresan receptores hormonales ER y PgR) y estado de HER2 (puntuación IHC de HER2 0, 1+ o 2+ no amplificada por hibridación in situ) debe confirmarse en el tumor más reciente. muestra (primaria y/o metastásica)
9. Enfermedad evaluable, según la definición de RECIST 1.1
10. Estado funcional ECOG 0-1 (consulte el Apéndice 1)
11. Los pacientes deben tener una esperanza de vida ≥ 3 meses a partir de la fecha de la primera dosis propuesta.
12. Los pacientes deben tener funciones aceptables de la médula ósea, el hígado y los riñones medidas dentro de los 28 días anteriores a la administración del tratamiento del estudio.
13. Peso corporal > 30 kg
14. Las mujeres en edad fértil deben completar una prueba de embarazo con resultado negativo dentro de los 28 días posteriores al tratamiento del estudio y estar dispuestas a usar métodos anticonceptivos efectivos desde la selección hasta 90 días después de la última dosis de durvalumab.
15. Para hombres: acuerdo de abstinencia (abstenerse de tener relaciones heterosexuales) o usar medidas anticonceptivas y acuerdo de abstenerse de donar esperma del tamizaje hasta 90 días después de la última dosis de durvalumab.

Criterio de exclusión:

1. Diagnóstico de ataxia telangiectasia.
2. Cualquier tratamiento previo con inhibidores de ATR, inhibidores de la reparación del daño del ADN.

3. Pacientes que han recibido terapia previa anti-PD-1, anti PD-L1 o anti CTLA-4:

   1. No debe haber experimentado una toxicidad que condujo a la interrupción permanente de la inmunoterapia previa.
   2. Todos los EA mientras recibían inmunoterapia previa deben haberse resuelto por completo o haberse resuelto al valor inicial antes de la selección para este estudio.
   3. No debe haber experimentado un EA relacionado con el sistema inmunitario ≥ Grado 3 o un EA neurológico u ocular relacionado con el sistema inmunológico de cualquier grado mientras recibía inmunoterapia previa. NOTA: Los pacientes con AA endocrinos de ≤ Grado 2 pueden inscribirse si se mantienen estables con la terapia de reemplazo adecuada y son asintomáticos.
   4. No debe haber requerido el uso de inmunosupresión adicional distinta de los corticosteroides infliximab o Cellcept para el manejo de un EA, no haber experimentado la recurrencia de un EA si se volvió a desafiar y no requerir actualmente dosis de mantenimiento de > 10 mg de prednisona o equivalente por día.
4. Tratamiento con cualquier producto en investigación durante los últimos 28 días antes de la inscripción.
5. Los pacientes deben haber tenido un período de lavado de 3 semanas para cualquier tratamiento previo contra el cáncer antes del inicio del fármaco del estudio. Deben observarse los siguientes intervalos entre el final del tratamiento anterior y la primera dosis del fármaco del estudio: ≥ 4 semanas para radioterapia (los pacientes que reciben radiación paliativa para lesiones no diana no necesitan un período de lavado de 4 semanas y pueden inscribirse inmediatamente); los pacientes pueden recibir una dosis estable de bisfosfonatos o denosumab para metástasis óseas, antes y durante el estudio; ≥ 4 semanas para cirugía mayor; ≥ 7 días para procedimientos quirúrgicos menores; ≥ 14 días (o 5 semividas, la que sea más larga) para cualquier producto en investigación.
6. Uso actual o previo de medicación inmunosupresora dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis de durvalumab, con la excepción de corticosteroides intranasales, tópicos, inhalados y corticosteroides sistémicos ≤ 10 mg de prednisona/día o equivalente.
7. Pacientes con un segundo cáncer primario, excepto: cáncer de piel no melanoma tratado adecuadamente u otros tumores sólidos tratados curativamente sin evidencia de enfermedad durante ≤3 años.
8. Cualquier condición gastrointestinal que impida la absorción adecuada de ceralasertib, que incluye, entre otros, incapacidad para tragar medicamentos orales, náuseas y vómitos resistentes al tratamiento, enfermedades gastrointestinales crónicas o resección intestinal significativa previa, obstrucción intestinal o sangrado GI superior de grado 3 o 4 de CTCAE dentro de los 4 semanas antes de la inscripción.
9. Trastornos autoinmunes o inflamatorios activos o previamente documentados (incluida la EII [p. enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa o diverticulitis], LES, síndrome de sarcoidosis, tuberculosis, síndrome de Wegener, miastenia grave, enfermedad de Graves, artritis reumatoide, hipofisitis, uveítis, antecedentes de inmunodeficiencia primaria o infección por VIH, hepatitis B o hepatitis C conocida, glomerulonefritis , síndrome nefrítico, síndrome de Fanconi o acidosis tubular renal en los últimos 2 años antes del inicio del tratamiento. Se exceptúan de este criterio: i) Sujetos con vitíligo o alopecia; ii) hipotiroidismo (p. ej., después del síndrome de Hashimoto) estable con reemplazo hormonal; iii) cualquier condición crónica de la piel que no requiera terapia sistémica; iv) pueden incluirse pacientes con enfermedad celíaca controlada solo con dieta y pacientes sin enfermedad activa en los últimos 5 años, pero solo después de consultar con el médico del estudio.
10. Infección de hepatitis activa conocida, anticuerpo del virus de la hepatitis C (VHC), antígeno de superficie del virus de la hepatitis B (VHB) (HBsAg) o anticuerpo central del VHB (anti-HBc), en la selección. Los participantes con una infección por VHB pasada o resuelta (definida como la presencia de anti-HBc y la ausencia de HbsAg) son elegibles. Los participantes positivos para anticuerpos contra el VHC son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa es negativa para el ARN del VHC.
11. Se sabe que dio positivo para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (anticuerpos VIH 1/2 positivos) o infección tuberculosa activa (evaluación clínica que puede incluir historia clínica, examen físico y hallazgos radiográficos, o prueba de tuberculosis de acuerdo con la práctica local).
12. Recibir una vacuna viva atenuada dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
13. Pacientes con infección por COVID-19 confirmada por prueba PCR que no se hayan recuperado por completo
14. Historia del trasplante alogénico de órganos.
15. Enfermedad metastásica del sistema nervioso central (SNC) no tratada o compresión del cordón. Nota: Los pacientes con metástasis asintomáticas del sistema nervioso central (SNC) son elegibles, siempre que se cumplan todos los criterios siguientes: (a) Las metástasis se limitan a la región supratentorial o al cerebelo (es decir, no hay metástasis en el mesencéfalo, la protuberancia, el bulbo raquídeo, o la médula espinal están permitidos); (b) Ningún requerimiento continuo de corticosteroides como terapia para la enfermedad del SNC; (c) Sin radiación estereotáctica dentro de los 7 días o radiación de todo el cerebro o resección neuroquirúrgica dentro de las 2 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio; (d) Demostración radiográfica de estabilidad provisional (es decir, sin progresión) entre la finalización de la terapia dirigida al SNC y el estudio de detección por imágenes
16. Antecedentes de enfermedad leptomeníngea
17. Cualquier toxicidad no resuelta NCI CTCAE Grado ≥2 de terapia anticancerígena previa con la excepción de alopecia o vitíligo
18. ECG en reposo con QTcF medible > 470 mseg en 2 o más puntos de tiempo dentro de un período de 24 horas o antecedentes familiares de síndrome de QT largo.
19. Pacientes con problemas cardíacos de la siguiente manera: hipertensión o hipotensión no controlada (PA ≥150/95 mmHg a pesar del tratamiento médico, PA <90/60 mmHg o hipotensión ortostática descenso de la PA >20 mmHg), fracción de eyección del ventrículo izquierdo <55% medida por ecocardiografía, Fibrilación auricular con una frecuencia ventricular >100 lpm en el ECG en reposo o cualquier anomalía clínicamente importante en el ritmo, la conducción o la morfología del ECG en reposo (p. bloqueo completo de rama izquierda, bloqueo cardíaco de tercer grado, bloqueo cardíaco de segundo grado), insuficiencia cardíaca sintomática (grado II-IV de la NYHA), miocardiopatía previa o actual, enfermedad cardíaca valvular grave, angina no controlada (grado II-IV de la Sociedad Cardiovascular de Canadá a pesar de tratamiento), Síndrome coronario agudo en los 6 meses anteriores al inicio del tratamiento.
20. Accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio en los últimos 6 meses antes de la selección.
21. Derrame pleural sintomático no controlado, derrame pericárdico o ascitis.
22. Hipercalcemia no controlada (> 1,5 mmol/L de calcio ionizado o calcio > 12 mg/dL o calcio sérico corregido > ULN) o hipercalcemia sintomática que requiere el uso continuo de la terapia con bisfosfonatos.
23. Infección grave en las 4 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio (Ciclo 1, Día 1), incluida, entre otras, la hospitalización por complicaciones de infección, bacteriemia o neumonía grave.
24. Tratamiento con antibióticos orales o intravenosos en las 2 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio (Ciclo 1, Día 1).
25. Los pacientes que reciben profilaxis antibiótica de rutina (p. ej., para prevenir la exacerbación de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, infección del tracto urinario o extracción dental) son elegibles.
26. A juicio del investigador, cualquier evidencia de enfermedades sistémicas graves o no controladas que coloque al paciente en un riesgo inaceptable de toxicidad o incumplimiento. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, diabetes tipo I y II, diátesis hemorrágica activa, trasplante renal, convulsiones no controladas, EPOC grave, síndrome de vena cava superior, enfermedad pulmonar bilateral extensa en tomografía computarizada de alta resolución, enfermedad de Parkinson grave, náuseas refractarias o vómitos, síndrome del intestino irritable, enfermedad gastrointestinal crónica, resección intestinal significativa, afección psiquiátrica o infección activa, incluido cualquier paciente que tenga tuberculosis, hepatitis B, hepatitis C y el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o que requiera antibióticos sistémicos, antifúngicos o medicamentos antivirales. No se requiere la detección de enfermedades crónicas.
27. Uso concomitante de inhibidores potentes conocidos del citocromo P (CYP) 3A (p. ej., ketoconazol, itraconazol, telitromicina, claritromicina, inhibidores de la proteasa potenciados con ritonavir o cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir). El período de lavado requerido antes de comenzar el tratamiento del estudio es de 2 semanas.
28. Uso concomitante de inductores potentes conocidos de CYP3A (p. ej., fenobarbital, enzalutamida, fenitoína, rifampicina, rifabutina, rifapentina, carbamazepina, nevirapina y hierba de San Juan). El período de lavado requerido antes de comenzar el tratamiento del estudio es de 5 semanas para enzalutamida o fenobarbital y de 3 semanas para otros agentes.
29. Recibir o haber recibido medicamentos concomitantes, suplementos herbales y/o alimentos que modulan significativamente la actividad de la Pgp (períodos de lavado de 5 semividas).
30. Hipersensibilidad conocida a ceralasertib, durvalumab o nab-paclitaxel o a alguno de sus excipientes