Wiederherstellung der Empfindlichkeit gegenüber einer Immuntherapie bei fortgeschrittenem dreifach negativem Brustkrebs unter Ausnutzung einer Ceralasertib-Grundierung, gefolgt von einer Kombination aus Durvalumab/Nab-Paclitaxel (ATRiBRAVE)

Einschlusskriterien:

1. ATRiBRAVE-Studie schriftliche Einverständniserklärung vor studienspezifischen Verfahren
2. Alter ≥18 Jahre alt
3. Fähigkeit, das Studienprotokoll nach Einschätzung des Prüfarztes einzuhalten.
4. Fähigkeit, orale Medikamente zu schlucken und zu behalten
5. Verfügbarkeit eines formalinfixierten, in Paraffin eingebetteten Blocks (FFPE), der Primärtumorgewebe oder mindestens 10-20 ungefärbte Tumorobjektträger enthält
6. Patienten mit metastasiertem TNBC, die keine vorherige systemische zytotoxische Therapie im fortgeschrittenen Setting erhalten haben und deren Tumor nach einer Behandlung mit kurativer Absicht für eine frühe Erkrankung, die ICI und Chemotherapie als Teil einer radikalen lokoregionären Therapie umfasst haben muss, einen Rückfall erlitten hat
7. Dokumentierter Krankheitsverlauf (z. B. mit Biopsieprobe, Pathologie oder bildgebendem Bericht) seit der letzten Behandlung in der frühen Einstellung mit kurativer Absicht (neo/adjuvantes Regime)
8. Negativer ER/PgR (definiert als < 10 % der Tumorzellen, die ER- und PgR-Hormonrezeptoren exprimieren) und negativer HER2-Status (HER2-IHC-Score 0, 1+ oder 2+, nicht amplifiziert durch In-situ-Hybridisierung) müssen beim jüngsten Tumor bestätigt werden Probe (primär und/oder metastasierend)
9. Auswertbare Krankheit, wie in RECIST 1.1 definiert
10. ECOG-Leistungsstatus 0-1 (siehe Anhang 1)
11. Die Patienten müssen eine Lebenserwartung von ≥ 3 Monaten ab dem vorgeschlagenen Datum der ersten Dosis haben.
12. Die Patienten müssen akzeptable Knochenmark-, Leber- und Nierenfunktionen aufweisen, die innerhalb von 28 Tagen vor der Verabreichung der Studienbehandlung gemessen wurden
13. Körpergewicht > 30kg
14. Frauen im gebärfähigen Alter sollten innerhalb von 28 Tagen nach Studienbehandlung einen Schwangerschaftstest mit negativem Ergebnis absolvieren und bereit sein, vom Screening bis 90 Tage nach der letzten Durvalumab-Dosis wirksame Verhütungsmethoden anzuwenden
15. Für Männer: Zustimmung zur Abstinenz (Unterlassung heterosexuellen Geschlechtsverkehrs) oder zur Anwendung von Verhütungsmaßnahmen und Zustimmung zum Verzicht auf Samenspenden aus dem Screening bis 90 Tage nach der letzten Durvalumab-Dosis.

Ausschlusskriterien:

1. Diagnose von Ataxia Teleangiektasie.
2. Jede frühere Behandlung mit ATR-Inhibitoren, DNA-Schadensreparatur-Inhibitoren.

3. Patienten, die zuvor eine Anti-PD-1-, Anti-PD-L1- oder Anti-CTLA-4-Therapie erhalten haben:

   1. Es darf keine Toxizität aufgetreten sein, die zu einem dauerhaften Abbruch der vorherigen Immuntherapie geführt hat.
   2. Alle UE während einer vorherigen Immuntherapie müssen vor dem Screening für diese Studie vollständig abgeklungen oder auf den Ausgangswert abgeklungen sein.
   3. Während der vorherigen Immuntherapie darf kein immunvermitteltes AE ≥ Grad 3 oder ein immunvermitteltes neurologisches oder okulares AE jeglichen Grades aufgetreten sein. HINWEIS: Patienten mit endokrinen AE von ≤ Grad 2 dürfen aufgenommen werden, wenn sie stabil mit einer geeigneten Ersatztherapie versorgt werden und asymptomatisch sind.
   4. Darf keine zusätzliche Immunsuppression mit Ausnahme von Kortikosteroiden Infliximab oder Cellcept zur Behandlung eines UE erforderlich gemacht haben, kein Wiederauftreten eines UE bei erneuter Herausforderung aufgetreten sein und derzeit keine Erhaltungsdosen von > 10 mg Prednison oder Äquivalent pro Tag benötigen.
4. Behandlung mit einem Prüfprodukt während der letzten 28 Tage vor der Aufnahme.
5. Die Patienten müssen vor Beginn des Studienmedikaments eine Auswaschphase von 3 Wochen für eine vorherige Krebstherapie durchlaufen haben. Die folgenden Intervalle zwischen dem Ende der vorherigen Behandlung und der ersten Dosis des Studienmedikaments müssen eingehalten werden: ≥ 4 Wochen für die Strahlentherapie (Patienten, die eine palliative Bestrahlung für Nicht-Zielläsionen erhalten, müssen keine 4-wöchige Auswaschphase haben und können sofort aufgenommen werden); Patienten können vor und während der Studie eine stabile Dosis von Bisphosphonaten oder Denosumab bei Knochenmetastasen erhalten; ≥ 4 Wochen für größere Operationen; ≥ 7 Tage für kleinere chirurgische Eingriffe; ≥ 14 Tage (oder 5 Halbwertszeiten, wer auch immer am längsten ist) für jedes Prüfprodukt.
6. Aktuelle oder frühere Anwendung von immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis von Durvalumab, mit Ausnahme von intranasalen, topischen, inhalativen Kortikosteroiden und systemischen Kortikosteroiden ≤ 10 mg Prednison / Tag oder Äquivalent.
7. Patienten mit sekundärem Primärtumor, außer: adäquat behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs oder andere solide Tumore, die kurativ behandelt wurden, ohne Anzeichen einer Erkrankung für ≤ 3 Jahre.
8. Jede gastrointestinale Erkrankung, die eine ausreichende Resorption von Ceralasertib ausschließen würde, einschließlich, aber nicht beschränkt auf die Unfähigkeit, orale Medikamente zu schlucken, refraktäre Übelkeit und Erbrechen, chronische Magen-Darm-Erkrankungen oder frühere signifikante Darmresektion, Darmverschluss oder Blutungen im oberen Gastrointestinaltrakt CTCAE Grad 3 oder Grad 4 innerhalb von 4 Wochen vor der Einschulung.
9. Aktive oder früher dokumentierte Autoimmun- oder entzündliche Erkrankungen (einschließlich CED [z. Morbus Crohn, Colitis ulcerosa oder Divertikulitis], SLE, Sarkoidose-Syndrom, Tuberkulose, Wegener-Syndrom, Myasthenia gravis, Morbus Basedow, rheumatoide Arthritis, Hypophysitis, Uveitis, Vorgeschichte einer primären Immunschwäche oder HIV-Infektion, bekannte Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Infektion, Glomerulonephritis , nephritisches Syndrom, Fanconi-Syndrom oder renale tubuläre Azidose innerhalb der letzten 2 Jahre vor Beginn der Behandlung. Die folgenden sind Ausnahmen von diesem Kriterium: i) Subjekte mit Vitiligo oder Alopezie; ii) Hypothyreose (z. B. nach Hashimoto-Syndrom), stabil bei Hormonersatz; iii) jeder chronische Hautzustand, der keine systemische Therapie erfordert; iv) Patienten mit Zöliakie, die allein durch Diät kontrolliert werden, und Patienten ohne aktive Krankheit in den letzten 5 Jahren können eingeschlossen werden, aber nur nach Rücksprache mit dem Studienarzt.
10. Bekannte aktive Hepatitis-Infektion, positiver Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörper, Hepatitis-B-Virus (HBV)-Oberflächenantigen (HBsAg) oder HBV-Core-Antikörper (Anti-HBc) beim Screening. Teilnahmeberechtigt sind Teilnehmer mit einer vergangenen oder abgeklungenen HBV-Infektion (definiert als Vorhandensein von Anti-HBc und Fehlen von HbsAg). Teilnehmer, die positiv für HCV-Antikörper sind, sind nur teilnahmeberechtigt, wenn die Polymerase-Kettenreaktion für HCV-RNA negativ ist.
11. Bekanntermaßen positiv auf das humane Immundefizienzvirus (HIV) (positive HIV-1/2-Antikörper) oder eine aktive Tuberkuloseinfektion getestet (klinische Bewertung, die die Anamnese, körperliche Untersuchung und Röntgenbefunde oder Tuberkulosetests gemäß der örtlichen Praxis umfassen kann).
12. Erhalt eines attenuierten Lebendimpfstoffs innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
13. Patienten mit bestätigter COVID-19-Infektion durch PCR-Test, die sich nicht vollständig erholt haben
14. Geschichte der allogenen Organtransplantation.
15. Unbehandelte metastatische Erkrankung des Zentralnervensystems (ZNS) oder Nabelschnurkompression. Hinweis: Patienten mit asymptomatischen Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS) sind geeignet, sofern alle folgenden Kriterien erfüllt sind: (a) Die Metastasen sind auf die supratentorielle Region oder das Kleinhirn beschränkt (d. h. keine Metastasen in Mittelhirn, Pons, Medulla, oder Rückenmark sind erlaubt); (b) kein fortwährender Bedarf an Kortikosteroiden als Therapie für ZNS-Erkrankungen; (c) Keine stereotaktische Bestrahlung innerhalb von 7 Tagen oder Ganzhirnbestrahlung oder neurochirurgische Resektion innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung; (d) Röntgenologischer Nachweis der vorläufigen Stabilität (d. h. keine Progression) zwischen dem Abschluss der ZNS-gesteuerten Therapie und der Screening-Bildgebungsstudie
16. Geschichte der leptomeningealen Krankheit
17. Jede ungelöste Toxizität NCI CTCAE-Grad ≥2 von einer früheren Krebstherapie mit Ausnahme von Alopezie oder Vitiligo
18. Ruhe-EKG mit messbarem QTcF > 470 ms zu 2 oder mehr Zeitpunkten innerhalb von 24 Stunden oder Familienanamnese mit Long-QT-Syndrom.
19. Patienten mit folgenden Herzproblemen: unkontrollierte Hypertonie oder Hypotonie (BD ≥ 150/95 mmHg trotz medikamentöser Therapie, BD < 90/60 mmHg oder orthostatische Hypotonie, Blutdruckabfall > 20 mmHg), linksventrikuläre Ejektionsfraktion < 55 %, gemessen durch Echokardiographie, Vorhofflimmern mit einer ventrikulären Frequenz > 100 bpm im Ruhe-EKG oder klinisch bedeutsame Anomalien des Rhythmus, der Leitung oder der Morphologie des Ruhe-EKGs (z. vollständiger Linksschenkelblock, Herzblock dritten Grades, Herzblock zweiten Grades), symptomatische Herzinsuffizienz (NYHA Grad II-IV), frühere oder aktuelle Kardiomyopathie, schwere Herzklappenerkrankung, unkontrollierte Angina pectoris (Canadian Cardiovascular Society Grad II-IV trotz medizinischer Therapie), akutes Koronarsyndrom innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Behandlung.
20. Schlaganfall oder transitorische ischämische Attacke in den letzten 6 Monaten vor dem Screening.
21. Unkontrollierter symptomatischer Pleuraerguss, Perikarderguss oder Aszites.
22. Unkontrollierte Hyperkalzämie (> 1,5 mmol/l ionisiertes Kalzium oder Kalzium > 12 mg/dl oder korrigiertes Serumkalzium > ULN) oder symptomatische Hyperkalzämie, die eine fortgesetzte Anwendung einer Bisphosphonattherapie erfordert.
23. Schwere Infektion innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung (Zyklus 1, Tag 1), einschließlich, aber nicht beschränkt auf Krankenhauseinweisung wegen Komplikationen einer Infektion, Bakteriämie oder schwerer Lungenentzündung.
24. Behandlung mit oralen oder intravenösen Antibiotika innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung (Zyklus 1, Tag 1).
25. Patienten, die eine routinemäßige Antibiotikaprophylaxe erhalten (z. B. zur Verhinderung einer Exazerbation einer chronisch obstruktiven Lungenerkrankung, einer Harnwegsinfektion oder zur Zahnextraktion), sind geeignet.
26. Nach Einschätzung des Ermittlers alle Anzeichen schwerer oder unkontrollierter systemischer Erkrankungen, die den Patienten einem unannehmbaren Risiko von Toxizität oder Nichteinhaltung aussetzen. Beispiele umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Diabetes Typ I und II, aktiv blutende Diathesen, Nierentransplantation, unkontrollierte Krampfanfälle, schwere COPD, oberes Vena-Cava-Syndrom, ausgedehnte bilaterale Lungenerkrankung bei hochauflösendem CT-Scan, schwere Parkinson-Krankheit, refraktäre Übelkeit oder Erbrechen, Reizdarmsyndrom, chronische Magen-Darm-Erkrankung, signifikante Darmresektion, psychiatrischer Zustand oder aktive Infektion, einschließlich aller Patienten, von denen bekannt ist, dass sie an Tuberkulose, Hepatitis B, Hepatitis C und dem humanen Immunschwächevirus (HIV) leiden oder systemische Antibiotika, Antimykotika oder antivirale Medikamente benötigen. Ein Screening auf chronische Erkrankungen ist nicht erforderlich.
27. Gleichzeitige Anwendung bekannter starker Cytochrom P (CYP) 3A-Inhibitoren (z. B. Ketoconazol, Itraconazol, Telithromycin, Clarithromycin, mit Ritonavir oder Cobicistat verstärkte Protease-Inhibitoren, Indinavir, Saquinavir, Nelfinavir, Boceprevir, Telaprevir). Die erforderliche Auswaschphase vor Beginn der Studienbehandlung beträgt 2 Wochen.
28. Gleichzeitige Anwendung bekannter starker CYP3A-Induktoren (z. B. Phenobarbital, Enzalutamid, Phenytoin, Rifampicin, Rifabutin, Rifapentin, Carbamazepin, Nevirapin und Johanniskraut). Die erforderliche Auswaschphase vor Beginn der Studienbehandlung beträgt 5 Wochen für Enzalutamid oder Phenobarbital und 3 Wochen für andere Wirkstoffe.
29. Erhalt oder Erhalt von Begleitmedikationen, Kräuterergänzungen und/oder Nahrungsmitteln, die die Pgp-Aktivität signifikant modulieren (Washout-Perioden von 5 Halbwertszeiten).
30. Bekannte Überempfindlichkeit gegen Ceralasertib, Durvalumab oder Nab-Paclitaxel oder einen der sonstigen Bestandteile