Ripristino della sensibilità all'immunoterapia nel carcinoma mammario triplo negativo avanzato sfruttando il priming di Ceralasertib seguito dalla combinazione di Durvalumab/Nab-Paclitaxel (ATRiBRAVE)

Criterio di inclusione:

1. Consenso informato scritto dello studio ATRiBRAVE, prima di qualsiasi procedura specifica dello studio
2. Età ≥18 anni
3. Capacità di rispettare il protocollo dello studio a giudizio dello sperimentatore.
4. Capacità di deglutire e trattenere i farmaci per via orale
5. Disponibilità di un blocco fissato in formalina e incluso in paraffina (FFPE) contenente tessuto tumorale primario o almeno 10-20 vetrini tumorali non colorati
6. Pazienti con TNBC metastatico che non hanno ricevuto una precedente terapia citotossica sistemica in ambito avanzato e il cui tumore è recidivato dal trattamento con intento curativo per malattia precoce, che deve aver incluso ICI e chemioterapia come parte della terapia locoregionale radicale
7. Progressione della malattia documentata (ad es., con campione bioptico, referto patologico o di imaging) dall'ultimo trattamento nella fase iniziale con intento curativo (regime neo/adiuvante)
8. ER/PgR negativo (definito come <10% delle cellule tumorali che esprimono i recettori ormonali ER e PgR) e lo stato HER2 (punteggio HER2 IHC 0, 1+ o 2+ non amplificato dall'ibridazione in situ) devono essere confermati nel tumore più recente campione (primario e/o metastatico)
9. Malattia valutabile, come definita da RECIST 1.1
10. Performance status ECOG 0-1 (fare riferimento all'Appendice 1)
11. I pazienti devono avere un'aspettativa di vita ≥ 3 mesi dalla data proposta per la prima dose.
12. I pazienti devono avere una funzionalità midollare, epatica e renale accettabile misurata entro 28 giorni prima della somministrazione del trattamento in studio
13. Peso corporeo > 30 kg
14. Le donne in età fertile devono completare un test di gravidanza con esito negativo entro 28 giorni dal trattamento in studio ed essere disposte a utilizzare metodi contraccettivi efficaci dallo screening fino a 90 giorni dopo l'ultima dose di durvalumab
15. Per gli uomini: consenso a rimanere astinenti (astenersi da rapporti eterosessuali) o utilizzare misure contraccettive e accordo ad astenersi dalla donazione di sperma dallo screening fino a 90 giorni dopo l'ultima dose di durvalumab.

Criteri di esclusione:

1. Diagnosi di atassia teleangectasia.
2. Qualsiasi precedente trattamento con inibitori ATR, inibitori della riparazione del danno al DNA.

3. Pazienti che hanno ricevuto una precedente terapia anti-PD-1, anti PD-L1 o anti CTLA-4:

   1. Non deve aver manifestato una tossicità che ha portato all'interruzione permanente della precedente immunoterapia.
   2. Tutti gli eventi avversi durante la precedente immunoterapia devono essersi completamente risolti o risolti al basale prima dello screening per questo studio.
   3. Non deve aver manifestato un evento avverso immuno-correlato di grado ≥ 3 o un evento avverso neurologico o oculare immuno-correlato di qualsiasi grado durante una precedente immunoterapia. NOTA: i pazienti con EA endocrino di grado ≤ 2 possono arruolarsi se sono stabilmente mantenuti con un'appropriata terapia sostitutiva e sono asintomatici.
   4. Non deve aver richiesto l'uso di un'immunosoppressione aggiuntiva diversa dai corticosteroidi infliximab o Cellcept per la gestione di un evento avverso, non aver avuto recidiva di un evento avverso se sottoposto a nuova sfida e non deve attualmente richiedere dosi di mantenimento di> 10 mg di prednisone o equivalente al giorno.
4. Trattamento con qualsiasi prodotto sperimentale negli ultimi 28 giorni prima dell'arruolamento.
5. I pazienti devono aver avuto un periodo di sospensione di 3 settimane per qualsiasi precedente terapia antitumorale prima dell'inizio del farmaco in studio. Devono essere osservati i seguenti intervalli tra la fine del trattamento precedente e la prima dose del farmaco oggetto dello studio: ≥ 4 settimane per la radioterapia (i pazienti che ricevono radiazioni palliative per lesioni non bersaglio non necessitano di un periodo di sospensione di 4 settimane e possono essere arruolati immediatamente); i pazienti possono ricevere una dose stabile di bifosfonati o denosumab per metastasi ossee, prima e durante lo studio; ≥ 4 settimane per chirurgia maggiore; ≥ 7 giorni per interventi chirurgici minori; ≥ 14 giorni (o 5 emivite a seconda di chi è più lungo) per qualsiasi prodotto sperimentale.
6. Uso attuale o precedente di farmaci immunosoppressori nelle 4 settimane precedenti la prima dose di durvalumab, con l'eccezione di corticosteroidi intranasali, topici, inalatori e corticosteroidi sistemici ≤ 10 mg di prednisone/die o equivalente.
7. Pazienti con secondo tumore primario, eccetto: tumore della pelle non melanoma adeguatamente trattato o altri tumori solidi trattati curativamente senza evidenza di malattia per ≤3 anni.
8. Qualsiasi condizione gastrointestinale che precluderebbe un adeguato assorbimento di ceralasertib, inclusi ma non limitati a incapacità di deglutire farmaci per via orale, nausea e vomito refrattari, malattie gastrointestinali croniche o precedente significativa resezione intestinale, ostruzione intestinale o sanguinamento del tratto gastrointestinale superiore di grado 3 CTCAE o grado 4 entro 4 settimane prima dell'immatricolazione.
9. Malattie autoimmuni o infiammatorie attive o precedentemente documentate (inclusa IBD [ad es. malattia di Crohn, colite ulcerosa o diverticolite], LES, sindrome da sarcoidosi, tubercolosi, sindrome di Wegener, miastenia grave, malattia di Graves, artrite reumatoide, ipofisite, uveite, anamnesi di immunodeficienza primaria o infezione da HIV, infezione nota da epatite B o epatite C, glomerulonefrite , sindrome nefritica, sindrome di Fanconi o acidosi tubulare renale negli ultimi 2 anni prima dell'inizio del trattamento. Fanno eccezione a questo criterio: i) Soggetti con vitiligine o alopecia; ii) ipotiroidismo (ad esempio, a seguito della sindrome di Hashimoto) stabile alla sostituzione ormonale; iii) qualsiasi condizione cronica della pelle che non richieda una terapia sistemica; iv) pazienti con malattia celiaca controllata dalla sola dieta e pazienti senza malattia attiva negli ultimi 5 anni possono essere inclusi ma solo dopo aver consultato il medico dello studio.
10. Infezione da epatite attiva nota, anticorpo positivo del virus dell'epatite C (HCV), antigene di superficie del virus dell'epatite B (HBV) (HBsAg) o anticorpo core dell'HBV (anti-HBc), allo screening. I partecipanti con un'infezione da HBV passata o risolta (definita come presenza di anti-HBc e assenza di HbsAg) sono idonei. I partecipanti positivi per l'anticorpo HCV sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi è negativa per l'RNA dell'HCV.
11. Noto per essere risultato positivo al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (anticorpi HIV 1/2 positivi) o infezione da tubercolosi attiva (valutazione clinica che può includere storia clinica, esame fisico e risultati radiografici o test della tubercolosi in linea con la pratica locale).
12. Ricezione di un vaccino vivo attenuato entro 30 giorni prima della prima dose del trattamento in studio.
13. Pazienti con infezione da COVID-19 confermata mediante test PCR che non si sono ripresi completamente
14. Storia del trapianto d'organo allogenico.
15. Malattia metastatica del sistema nervoso centrale (SNC) non trattata o compressione del midollo. Nota: i pazienti con metastasi asintomatiche del sistema nervoso centrale (SNC) sono ammissibili, a condizione che siano soddisfatti tutti i seguenti criteri: (a) Le metastasi sono limitate alla regione sopratentoriale o al cervelletto (cioè, nessuna metastasi a mesencefalo, ponte, midollo, o midollo spinale sono ammessi); (b) Nessun requisito in corso per i corticosteroidi come terapia per la malattia del SNC; (c) Nessuna radiazione stereotassica entro 7 giorni o radiazione dell'intero cervello o resezione neurochirurgica entro 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio; (d) Dimostrazione radiografica di stabilità provvisoria (cioè nessuna progressione) tra il completamento della terapia diretta al SNC e lo studio di imaging di screening
16. Storia della malattia leptomeningea
17. Qualsiasi tossicità irrisolta Grado NCI CTCAE ≥2 da precedente terapia antitumorale ad eccezione di alopecia o vitiligine
18. ECG a riposo con QTcF misurabile > 470 msec in 2 o più punti temporali entro un periodo di 24 ore o storia familiare di sindrome del QT lungo.
19. Pazienti con problemi cardiaci come segue: ipertensione o ipotensione incontrollata (BP ≥150/95 mmHg nonostante la terapia medica, PA <90/60 mmHg o ipotensione ortostatica caduta nella PA >20 mmHg), frazione di eiezione ventricolare sinistra <55% misurata mediante ecocardiografia, Fibrillazione atriale con frequenza ventricolare >100 bpm su ECG a riposo o qualsiasi anomalia clinicamente importante nel ritmo, nella conduzione o nella morfologia dell'ECG a riposo (ad es. blocco di branca sinistro completo, blocco cardiaco di terzo grado, blocco cardiaco di secondo grado), insufficienza cardiaca sintomatica (grado NYHA II-IV), cardiomiopatia pregressa o in atto, cardiopatia valvolare grave, angina non controllata (grado II-IV della Canadian Cardiovascular Society nonostante la terapia), sindrome coronarica acuta nei 6 mesi precedenti l'inizio del trattamento.
20. Ictus o attacco ischemico transitorio negli ultimi 6 mesi prima dello screening.
21. Versamento pleurico sintomatico non controllato, versamento pericardico o ascite.
22. Ipercalcemia incontrollata (> 1,5 mmol/L di calcio ionizzato o calcio > 12 mg/dL o calcio sierico corretto > ULN) o ipercalcemia sintomatica che richiede l'uso continuato della terapia con bifosfonati.
23. Infezione grave nelle 4 settimane precedenti la prima dose del trattamento in studio (Ciclo 1, Giorno 1), incluso ma non limitato al ricovero in ospedale per complicanze di infezione, batteriemia o polmonite grave.
24. Trattamento con antibiotici per via orale o endovenosa entro 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio (ciclo 1, giorno 1).
25. Sono ammissibili i pazienti che ricevono la profilassi antibiotica di routine (ad esempio, per prevenire l'esacerbazione della malattia polmonare ostruttiva cronica, l'infezione del tratto urinario o per l'estrazione dentale).
26. A giudizio dello sperimentatore, qualsiasi evidenza di malattie sistemiche gravi o incontrollate che espongano il paziente a un rischio inaccettabile di tossicità o non conformità. Gli esempi includono, ma non sono limitati a, diabete di tipo I e II, diatesi emorragiche attive, trapianto renale, convulsioni incontrollate, BPCO grave, sindrome della vena cava superiore, malattia polmonare bilaterale estesa alla TC ad alta risoluzione, morbo di Parkinson grave, nausea refrattaria o vomito, sindrome dell'intestino irritabile, malattia gastrointestinale cronica, resezione intestinale significativa, condizione psichiatrica o infezione attiva, incluso qualsiasi paziente noto per avere tubercolosi, epatite B, epatite C e virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o che richieda antibiotici sistemici, antimicotici o farmaci antivirali. Lo screening per le condizioni croniche non è richiesto.
27. Uso concomitante di noti potenti inibitori del citocromo P (CYP) 3A (ad es. ketoconazolo, itraconazolo, telitromicina, claritromicina, inibitori della proteasi potenziati con ritonavir o cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir). Il periodo di interruzione richiesto prima dell'inizio del trattamento in studio è di 2 settimane.
28. Uso concomitante di potenti induttori noti del CYP3A (ad es. fenobarbital, enzalutamide, fenitoina, rifampicina, rifabutina, rifapentina, carbamazepina, nevirapina ed erba di San Giovanni). Il periodo di sospensione richiesto prima dell'inizio del trattamento in studio è di 5 settimane per enzalutamide o fenobarbital e di 3 settimane per altri agenti.
29. Ricevere o aver ricevuto in concomitanza farmaci, integratori a base di erbe e/o alimenti che modulano in modo significativo l'attività della Pgp (periodi di interruzione di 5 emivite).
30. Ipersensibilità nota a ceralasertib, durvalumab o nab-paclitaxel o ad uno qualsiasi dei loro eccipienti