Fas I klinisk studie av BL-M07D1 i lokalt avancerade eller metastaserande tumörer i matsmältningskanalen och andra fasta tumörer

Inklusionskriterier:

1. Underteckna informerat samtycke frivilligt och följ protokollkraven.
2. Ingen könsbegränsning.
3. Ålder: ≥18 år och ≤75 år (fas Ia); ≥18 år (fas Ib).
4. Den förväntade överlevnaden är ≥3 månader.
5. Patienter med lokalt avancerade eller metastaserande HER2-positiva/lågt uttryckande matsmältningskanaltumörer och andra solida tumörer som inte kan opereras och som har bekräftats av histopatologi och/eller cytologi, har misslyckats med standardterapi, är inte tillgängliga för standardterapi eller är inte tillgängliga för standardbehandling. för närvarande tillämplig för standardterapi; HER2 positiv: IHC 3+, eller IHC 2+ och ISH positiv; Lågt HER2-uttryck: IHC 2+ och ISH-negativa, eller IHC 1+.
6. Gå med på att tillhandahålla arkiverade tumörvävnadsprover eller färska vävnadsprover från den primära eller metastaserande lesionen inom 2 år (för att detektera HER2-uttryck eller amplifiering i tumörpatologisk vävnad och utforska dess korrelation med effektivitetsindikatorer för BL-M07D1); Om en försöksperson inte kan ge ett tumörvävnadsprov kan han/hon registreras efter en utredares utvärdering om andra antagningskriterier är uppfyllda.
7. Det måste finnas minst en mätbar lesion som uppfyller RECIST v1.1-definitionen.
8. ECOG-poäng 0 eller 1.
9. Toxiciteten av tidigare antitumörterapi återställdes till ≤1 enligt definitionen av NCI-CTCAE v5.0 (förutom asymptomatiska laboratorieavvikelser som utredarna övervägde, såsom förhöjd ALP, hyperurikemi och förhöjt blodsocker; Toxicitet utan säkerhetsrisk, t.ex. som håravfall, hyperpigmentering, grad 2 perifer neurotoxicitet, etc.).
10. Ingen allvarlig hjärtavvikelse, vänsterkammars ejektionsfraktion ≥50%.

11. Nivån på organfunktion måste uppfylla följande krav och uppfylla följande standarder:

    1. Benmärgsfunktion: absolut antal neutrofiler (ANC) ≥1,5×109/L, trombocytantal ≥100×109/L, hemoglobin ≥90 g/L;
    2. Leverfunktion: total bilirubin (TBIL≤1,5 ULN), ASAT och ALT ≤2,5 ULN hos patienter utan levermetastaser, ASAT och ALT ≤5,0 ULN hos patienter med levermetastaser;
    3. Njurfunktion: Kreatinin (Cr) ≤1,5 ​​ULN, eller kreatininclearance (Ccr) ≥50 ml/min (baserat på Cockcroft och Gaults formel).
12. Koagulationsfunktion: International Standardized ratio (INR) ≤1,5 ​​och aktiverad partiell trombintid (APTT) ≤1,5ULN.
13. Urinprotein ≤2+ eller ≤1000mg/24h.
14. Albumin ≥30 g/L.
15. Ett graviditetstest måste utföras inom 7 dagar efter påbörjad behandling för premenopausala kvinnor som sannolikt kommer att få barn, serum-/uringraviditeten måste vara negativ och graviditeten måste vara icke-ammande; Alla inskrivna patienter (män eller kvinnor) bör ta adekvat barriärpreventivmedel under hela behandlingscykeln och i 6 månader efter avslutad behandling.

Exklusions kriterier:

1. Antitumörterapi såsom kemoterapi, bioterapi, immunterapi, radikal strålbehandling, större operationer, riktad terapi (inklusive småmolekylära tyrosinkinashämmare) inom 4 veckor före initial administrering eller inom 5 halveringstider, beroende på vilken som är kortast; Mitomycin och nitrosourea administrerades inom 6 veckor före den första administreringen. Orala fluorouracilläkemedel såsom Tizio, capecitabin eller palliativ strålbehandling inom 2 veckor före initial administrering; Traditionella kinesiska läkemedel eller egna kinesiska läkemedel med antitumörindikationer bör administreras inom 2 veckor före den första administreringen.
2. Fick tidigare ADC-läkemedelsbehandling med kamptotecinderivat (topoisomeras I-hämmare) som toxiner (endast fas Ib).
3. Historik med allvarlig hjärtsjukdom, såsom symtomatisk kongestiv hjärtsvikt (CHF) ≥2 (CTCAE 5.0), New York Heart Society (NYHA) ≥2 hjärtsvikt, historia av transmural hjärtinfarkt, instabil angina, etc.
4. Förlängt QT-intervall (QTcF > 450 msek hos män eller 470 msek hos kvinnor), komplett vänster grenblock och grad III atrioventrikulärt block.
5. Aktiva autoimmuna eller inflammatoriska sjukdomar, såsom systemisk lupus erythematosus, psoriasis som kräver systemisk behandling, reumatoid artrit, inflammatorisk tarmsjukdom och Hashimotos tyreoidit, förutom typ I-diabetes, hypotyreos som kan kontrolleras enbart med alternativ terapi, hudsjukdomar som inte kräver systemisk behandling (t.ex. vitiligo, psoriasis).
6. Andra maligniteter utvecklade inom 3 år efter inskrivningen, exklusive:(1)radikalt livmoderhalscancer in situ eller icke-melanom hudcancer;(2)den andra primära cancern som har botts fullständigt och inget återfall inom 3 år;(3)Forskarna trodde att båda primära cancerformer skulle kunna dra nytta av denna studie;(4)Forskarna har tydligt uteslutit vilken primär tumörkälla metastaserna tillhör.
7. Instabila trombotiska händelser såsom djup ventrombos, arteriell trombos och lungemboli som kräver terapeutisk intervention inom 6 månader före screening; Trombbildning i samband med infusionsset är utesluten.
8. De dåligt kontrollerade perikardutgjutningarna, pleurautgjutningen och bukutgjutningen med kliniska symtom var inte lämpliga för inkludering av forskarna.
9. Hypertoni dåligt kontrollerad av antihypertensiva läkemedel (systoliskt blodtryck > 150 mmHg eller diastoliskt blodtryck > 100 mmHg).
10. Enligt CTCAE v5.0 definierades patienter som ≥3 lungsjukdom, ≥2 strålningslungsjukdom, närvarande eller anamnes på interstitiell lungsjukdom (ILD).
11. Patienter som fick lungstrålbehandling inom 6 månader med totaldos ≥30 Gy.

12. Patienter med aktiva metastaser i centrala nervsystemet. Men forskarna tror att patienter med stabila parenkymmetastaser i hjärnan kan inkluderas. Definitionen av stabilitet bör uppfylla följande fyra krav:

    1. Anfallsfri status som varar > 12 veckor med eller utan antiepileptika;
    2. Inget behov av glukokortikoider;
    3. Två på varandra följande MRT-undersökningar (skanningsintervall minst 4 veckor) visade stabil bildbehandlingsstatus;
    4. Asymtomatiska patienter stabila i mer än 1 månad efter behandling.
13. Patienter med en historia av allergi mot rekombinanta humaniserade antikroppar eller chimära antikroppar från människa och mus eller mot någon hjälpämneskomponent i BL-M07D1.
14. Tidigare mottagare av organtransplantation eller allogen hematopoetisk stamcellstransplantation (Allo-HSCT).
15. Vid tidigare behandling med antracykliner var den ekvivalenta kumulativa dosen av doxorubicin större än 360 mg/m2.
16. Human immunbristvirusantikropp (HIVAb) positiv, aktiv tuberkulos, aktiv hepatit B-virusinfektion (HBV-DNA-kopiatal > nedre detektionsgräns) eller aktiv hepatit C-virusinfektion (HCV-antikroppspositiv och HCV-RNA > nedre detektionsgräns).
17. Aktiva infektioner som kräver systemisk behandling, såsom svår lunginflammation, bakteriemi, sepsis, etc.
18. Hade deltagit i en annan klinisk prövning inom 4 veckor före den första dosen (räknat från tidpunkten för den sista dosen).
19. En gravid eller ammande kvinna.
20. Andra tillstånd som ingick i denna kliniska prövning ansågs inte lämpliga.