Fase I klinisk undersøgelse af BL-M07D1 i lokalt avancerede eller metastatiske tumorer i fordøjelseskanalen og andre faste tumorer

Inklusionskriterier:

1. Underskriv informeret samtykke frivilligt og følg protokolkravene.
2. Ingen kønsbegrænsning.
3. Alder: ≥18 år og ≤75 år (fase Ia); ≥18 år gammel (fase Ib).
4. Den forventede overlevelsestid er ≥3 måneder.
5. Patienter med lokalt fremskredne eller metastaserende HER2-positive/lav-ekspressions-tumorer i fordøjelseskanalen og andre solide tumorer, der ikke er operable og er blevet bekræftet af histopatologi og/eller cytologi, har svigtet standardbehandling, er ikke tilgængelige for standardbehandling eller er ikke tilgængelige aktuelt anvendelig til standardterapi; HER2 positiv: IHC 3+ eller IHC 2+ og ISH positiv; Lav HER2-ekspression: IHC 2+ og ISH-negativ eller IHC 1+.
6. Accepter at levere arkiverede tumorvævsprøver eller friske vævsprøver fra den primære eller metastatiske læsion inden for 2 år (for at påvise HER2-ekspression eller amplifikation i tumorpatologisk væv og udforske dets korrelation med effektivitetsindikatorer for BL-M07D1); Hvis en forsøgsperson ikke er i stand til at give en tumorvævsprøve, kan han/hun blive tilmeldt efter en investigators evaluering, hvis andre optagelseskriterier er opfyldt.
7. Der skal være mindst én målbar læsion, der opfylder RECIST v1.1-definitionen.
8. ECOG-score 0 eller 1.
9. Toksiciteten af ​​tidligere antitumorterapi blev genoprettet til ≤1 som defineret af NCI-CTCAE v5.0 (bortset fra asymptomatiske laboratorieabnormiteter, som undersøgerne overvejede, såsom forhøjet ALP, hyperukæmi og forhøjet blodsukker; Toksiciteter uden sikkerhedsrisiko, f.eks. som hårtab, hyperpigmentering, grad 2 perifer neurotoksicitet osv.).
10. Ingen alvorlig hjerteabnormitet, venstre ventrikulær ejektionsfraktion ≥50 %.

11. Organfunktionsniveauet skal opfylde følgende krav og opfylde følgende standarder:

    1. Knoglemarvsfunktion: absolut neutrofiltal (ANC) ≥1,5×109/L, blodpladetal ≥100×109/L, hæmoglobin ≥90 g/L;
    2. Leverfunktion: total bilirubin (TBIL≤1,5 ULN), AST og ALT ≤2,5 ULN hos patienter uden levermetastaser, ASAT og ALT ≤5,0 ULN hos patienter med levermetastase;
    3. Nyrefunktion: Kreatinin (Cr) ≤1,5 ​​ULN eller kreatininclearance (Ccr) ≥50 ml/min (baseret på Cockcroft og Gaults formel).
12. Koagulationsfunktion: International Standardized ratio (INR) ≤1,5 ​​og aktiveret partiel thrombintid (APTT) ≤1,5ULN.
13. Urinprotein ≤2+ eller ≤1000mg/24 timer.
14. Albumin ≥30 g/L.
15. Der skal udføres en graviditetstest inden for 7 dage efter påbegyndelse af behandlingen for præmenopausale kvinder, som sandsynligvis vil få børn, serum/urin-graviditeten skal være negativ, og graviditeten skal være ikke-ammende; Alle tilmeldte patienter (mænd eller kvinder) bør tage passende barriereprævention gennem hele behandlingscyklussen og i 6 måneder efter behandlingens afslutning.

Ekskluderingskriterier:

1. Antitumorterapi såsom kemoterapi, bioterapi, immunterapi, radikal strålebehandling, større operationer, målrettet terapi (inklusive småmolekylære tyrosinkinasehæmmere) inden for 4 uger før indledende administration eller inden for 5 halveringstider, alt efter hvad der er kortest; Mitomycin og nitrosourea blev administreret inden for 6 uger før den første administration. Orale fluorouracil-lægemidler såsom Tizio, capecitabin eller palliativ strålebehandling inden for 2 uger før indledende administration; Traditionel kinesisk medicin eller proprietær kinesisk medicin med antitumorindikationer bør administreres inden for 2 uger før den første administration.
2. Har tidligere modtaget ADC-lægemiddelbehandling med camptothecinderivater (topoisomerase I-hæmmere) som toksiner (kun fase Ib).
3. Anamnese med alvorlig hjertesygdom, såsom symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens (CHF) ≥2 (CTCAE 5.0), New York Heart Society (NYHA) ≥2 hjertesvigt, historie med transmuralt myokardieinfarkt, ustabil angina osv.
4. Forlænget QT-interval (QTcF > 450 msek hos mænd eller 470 msek hos kvinder), komplet venstre grenblok og grad III atrioventrikulær blokering.
5. Aktive autoimmune eller inflammatoriske sygdomme, såsom systemisk lupus erythematosus, psoriasis, der kræver systemisk behandling, reumatoid arthritis, inflammatorisk tarmsygdom og Hashimotos thyroiditis, bortset fra type I-diabetes, hypothyroidisme, der kan kontrolleres med alternativ behandling alene, hudsygdomme, der ikke kræver systemisk behandling (f.eks. vitiligo, psoriasis).
6. Andre maligne sygdomme udviklet inden for 3 år efter tilmelding, undtagen:(1)radikal cervikal carcinom in situ eller non-melanom hudkræft;(2)den anden primære cancer, der er blevet fuldstændig helbredt og ingen gentagelse inden for 3 år;(3)Forskerne mente, at begge primære kræftformer kunne drage fordel af denne undersøgelse;(4)Forskerne har klart udelukket, hvilken primær tumorkilde metastaserne tilhører.
7. Ustabile trombotiske hændelser såsom dyb venetrombose, arteriel trombose og lungeemboli, der kræver terapeutisk intervention inden for 6 måneder før screening; Trombedannelse forbundet med infusionssættet er udelukket.
8. Den dårligt kontrollerede perikardielle effusion, pleural effusion og abdominal effusion med kliniske symptomer var ikke egnede til inklusion af forskerne.
9. Hypertension dårligt kontrolleret af antihypertensiv medicin (systolisk blodtryk > 150 mmHg eller diastolisk blodtryk > 100 mmHg).
10. I henhold til CTCAE v5.0 blev patienter defineret som ≥3 lungesygdom, ≥2 strålingslungesygdom, tilstedeværelse eller historie med interstitiel lungesygdom (ILD).
11. Patienter, der fik lungestrålebehandling inden for 6 måneder med totaldosis ≥30 Gy.

12. Patienter med aktive metastaser i centralnervesystemet. Men forskerne mener, at patienter med stabile parenkymmetastaser i hjernen kan inkluderes. Definitionen af ​​stabilitet bør opfylde følgende fire krav:

    1. Anfaldsfri status, der varer > 12 uger med eller uden antiepileptisk medicin;
    2. Intet behov for glukokortikoider;
    3. To på hinanden følgende MR-scanninger (scanningsinterval mindst 4 uger) viste stabil billeddannelsesstatus;
    4. Asymptomatiske patienter stabile i mere end 1 måned efter behandling.
13. Patienter med en historie med allergi over for rekombinante humaniserede antistoffer eller humane og muse kimære antistoffer eller over for enhver hjælpestofkomponent af BL-M07D1.
14. Tidligere modtagere af organtransplantation eller allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation (Allo-HSCT).
15. I tidligere behandling med antracykliner var den ækvivalente kumulative dosis af doxorubicin større end 360 mg/m2.
16. Human immundefekt virus antistof (HIVAb) positiv, aktiv tuberkulose, aktiv hepatitis B virus infektion (HBV-DNA kopiantal > nedre detektionsgrænse) eller aktiv hepatitis C virus infektion (HCV antistof positiv og HCV-RNA > nedre detektionsgrænse).
17. Aktive infektioner, der kræver systemisk behandling, såsom svær lungebetændelse, bakteriæmi, sepsis mv.
18. Havde deltaget i et andet klinisk forsøg inden for 4 uger før den første dosis (regnet fra tidspunktet for den sidste dosis).
19. En gravid eller ammende kvinde.
20. Andre tilstande inkluderet i dette kliniske forsøg blev ikke anset for passende.