Estudo Clínico de Fase I de BL-M07D1 em Tumores do Trato Digestivo Localmente Avançados ou Metastáticos e Outros Tumores Sólidos

Critério de inclusão:

1. Assine o consentimento informado voluntariamente e siga os requisitos do protocolo.
2. Sem limitação de gênero.
3. Idade: ≥18 anos e ≤75 anos (fase Ia); ≥18 anos (fase Ib).
4. O tempo de sobrevivência esperado é ≥3 meses.
5. Pacientes com tumores do trato digestivo HER2-positivo/de baixa expressão localmente avançados ou metastáticos e outros tumores sólidos que não são operáveis ​​e foram confirmados por histopatologia e/ou citologia, falharam na terapia padrão, não estão disponíveis para terapia padrão ou não são atualmente aplicável para terapia padrão; HER2 positivo: IHC 3+ ou IHC 2+ e ISH positivo; Baixa expressão de HER2: IHC 2+ e ISH negativo, ou IHC 1+.
6. Concordar em fornecer amostras de tecido tumoral arquivadas ou amostras de tecido fresco da lesão primária ou metastática dentro de 2 anos (para detectar a expressão ou amplificação de HER2 em tecido patológico tumoral e explorar sua correlação com indicadores de eficácia de BL-M07D1); Se um indivíduo for incapaz de fornecer uma amostra de tecido tumoral, ele/ela pode ser inscrito após a avaliação de um investigador se outros critérios de admissão forem atendidos.
7. Deve haver pelo menos uma lesão mensurável que atenda à definição RECIST v1.1.
8. Pontuação ECOG 0 ou 1.
9. A toxicidade da terapia antitumoral anterior foi restaurada para ≤1, conforme definido pelo NCI-CTCAE v5.0 (exceto por anormalidades laboratoriais assintomáticas consideradas pelos investigadores, como ALP elevada, hiperuricemia e glicose sanguínea elevada; Toxicidades sem risco de segurança, como como perda de cabelo, hiperpigmentação, neurotoxicidade periférica de grau 2, etc.).
10. Nenhuma anormalidade cardíaca grave, fração de ejeção do ventrículo esquerdo ≥50%.

11. O nível de função do órgão deve atender aos seguintes requisitos e atender aos seguintes padrões:

    1. Função da medula óssea: contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1,5×109/L, contagem de plaquetas ≥100×109/L, hemoglobina ≥90 g/L;
    2. Função hepática: bilirrubina total (TBIL≤1,5 LSN), AST e ALT ≤2,5 LSN em pacientes sem metástase hepática, AST e ALT ≤5,0 LSN em pacientes com metástase hepática;
    3. Função renal: Creatinina (Cr) ≤1,5 ​​LSN, ou depuração de creatinina (Ccr) ≥50 mL/min (com base na fórmula de Cockcroft e Gault).
12. Função de coagulação: razão padronizada internacional (INR) ≤1,5 ​​e tempo de trombina parcial ativada (APTT) ≤1,5 ​​LSN.
13. Proteína na urina ≤2+ ou ≤1000mg/24h.
14. Albumina ≥30 g/L.
15. Um teste de gravidez deve ser realizado dentro de 7 dias após o início do tratamento para mulheres na pré-menopausa com probabilidade de ter filhos, o soro/urina da gravidez deve ser negativo e a gravidez deve ser sem lactação; Todos os pacientes inscritos (homens ou mulheres) devem tomar contracepção de barreira adequada durante todo o ciclo de tratamento e por 6 meses após o término do tratamento.

Critério de exclusão:

1. Terapia antitumoral, como quimioterapia, bioterapia, imunoterapia, radioterapia radical, cirurgia de grande porte, terapia direcionada (incluindo inibidores de tirosina quinase de moléculas pequenas) dentro de 4 semanas antes da administração inicial ou dentro de 5 meias-vidas, o que for menor; Mitomicina e nitrosouréia foram administradas 6 semanas antes da primeira administração. Fármacos fluorouracilo orais como Tizio, capecitabina ou radioterapia paliativa 2 semanas antes da administração inicial; Medicamentos tradicionais chineses ou medicamentos chineses proprietários com indicações antitumorais devem ser administrados dentro de 2 semanas antes da primeira administração.
2. Anteriormente recebeu terapia medicamentosa de ADC com derivados de camptotecina (inibidores da topoisomerase I) como toxinas (somente Fase Ib).
3. História de doença cardíaca grave, como insuficiência cardíaca congestiva sintomática (ICC) ≥2 (CTCAE 5.0), insuficiência cardíaca New York Heart Society (NYHA) ≥2, história de infarto do miocárdio transmural, angina instável, etc.
4. Intervalo QT prolongado (QTcF > 450 ms em homens ou 470 ms em mulheres), bloqueio completo do ramo esquerdo e bloqueio atrioventricular grau III.
5. Doenças autoimunes ou inflamatórias ativas, como lúpus eritematoso sistêmico, psoríase que requer tratamento sistêmico, artrite reumatóide, doença inflamatória intestinal e tireoidite de Hashimoto, exceto diabetes tipo I, hipotireoidismo que pode ser controlado apenas por terapia alternativa, doenças de pele que não requerem tratamento sistêmico (por exemplo, vitiligo, psoríase).
6. Outras malignidades se desenvolveram dentro de 3 anos após a inscrição, excluindo: (1) carcinoma cervical radical in situ ou câncer de pele não melanoma; (2) o segundo câncer primário que foi completamente curado e sem recorrência em 3 anos; (3) Os pesquisadores acreditavam que ambos os cânceres primários poderiam se beneficiar deste estudo; (4) Os investigadores descartaram claramente a qual fonte tumoral primária as metástases pertencem.
7. Eventos trombóticos instáveis, como trombose venosa profunda, trombose arterial e embolia pulmonar que requerem intervenção terapêutica dentro de 6 meses antes da triagem; A formação de trombo associada ao conjunto de infusão é excluída.
8. O derrame pericárdico mal controlado, derrame pleural e derrame abdominal com sintomas clínicos não foram adequados para inclusão pelos pesquisadores.
9. Hipertensão mal controlada por medicamentos anti-hipertensivos (pressão arterial sistólica > 150 mmHg ou pressão arterial diastólica > 100 mmHg).
10. De acordo com CTCAE v5.0, os pacientes foram definidos como ≥3 doenças pulmonares, ≥2 doenças pulmonares por radiação, presença ou histórico de doença pulmonar intersticial (DPI).
11. Pacientes que receberam radioterapia pulmonar em 6 meses com dose total ≥30 Gy.

12. Pacientes com metástases ativas do sistema nervoso central. Mas os pesquisadores acreditam que pacientes com metástases estáveis ​​do parênquima cerebral podem ser incluídos. A definição de estabilidade deve atender aos quatro requisitos a seguir:

    1. Estado livre de convulsões com duração > 12 semanas com ou sem medicação antiepiléptica;
    2. Não há necessidade de glicocorticóides;
    3. Duas ressonâncias magnéticas consecutivas (intervalo de varredura de pelo menos 4 semanas) mostraram status de imagem estável;
    4. Pacientes assintomáticos estáveis ​​por mais de 1 mês após o tratamento.
13. Pacientes com histórico de alergia a anticorpos humanizados recombinantes ou anticorpos quiméricos humanos e de camundongos ou a qualquer componente excipiente de BL-M07D1.
14. Receptores anteriores de transplante de órgãos ou transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas (Allo-HSCT).
15. Em tratamento anterior com antraciclinas, a dose cumulativa equivalente de doxorrubicina foi superior a 360 mg/m2.
16. Anticorpo do vírus da imunodeficiência humana (HIVAb) positivo, tuberculose ativa, infecção ativa pelo vírus da hepatite B (número de cópias do HBV-DNA > limite inferior de detecção) ou infecção ativa pelo vírus da hepatite C (anticorpo do HCV positivo e HCV-RNA > limite inferior de detecção).
17. Infecções ativas que requerem tratamento sistêmico, como pneumonia grave, bacteremia, sepse, etc.
18. Ter participado de outro ensaio clínico nas 4 semanas anteriores à primeira dose (contando a partir do momento da última dose).
19. Uma mulher grávida ou amamentando.
20. Outras condições incluídas neste ensaio clínico não foram consideradas apropriadas.