Badanie kliniczne fazy I BL-M07D1 w miejscowo zaawansowanych lub przerzutowych nowotworach przewodu pokarmowego i innych guzach litych

Kryteria przyjęcia:

1. Podpisz świadomą zgodę dobrowolnie i postępuj zgodnie z wymogami protokołu.
2. Brak ograniczeń płci.
3. Wiek: ≥18 lat i ≤75 lat (faza Ia); ≥18 lat (faza Ib).
4. Przewidywany czas przeżycia wynosi ≥3 miesiące.
5. Pacjenci z miejscowo zaawansowanymi lub przerzutowymi guzami przewodu pokarmowego HER2-dodatniego/o niskiej ekspresji i innymi guzami litymi, które nie nadają się do operacji i zostały potwierdzone badaniem histopatologicznym i/lub cytologicznym, u których standardowa terapia zakończyła się niepowodzeniem, nie kwalifikują się do standardowej terapii lub nie są obecnie stosowane w terapii standardowej; HER2 dodatni: IHC 3+ lub IHC 2+ i ISH dodatni; Niska ekspresja HER2: IHC 2+ i ISH ujemne lub IHC 1+.
6. Wyrażają zgodę na dostarczenie zarchiwizowanych próbek tkanki nowotworowej lub świeżych próbek tkanki ze zmiany pierwotnej lub przerzutowej w ciągu 2 lat (w celu wykrycia ekspresji lub amplifikacji HER2 w patologicznej tkance guza i zbadania jej korelacji ze wskaźnikami skuteczności BL-M07D1); Jeśli pacjent nie jest w stanie dostarczyć próbki tkanki nowotworowej, może zostać włączony po ocenie badacza, jeśli spełnione są inne kryteria przyjęcia.
7. Musi istnieć co najmniej jedna mierzalna zmiana, która spełnia definicję RECIST v1.1.
8. Wynik ECOG 0 lub 1.
9. Toksyczność poprzedniej terapii przeciwnowotworowej została przywrócona do ≤1 zgodnie z definicją NCI-CTCAE v5.0 (z wyjątkiem bezobjawowych nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych, które badacze uznali, takich jak podwyższona aktywność ALP, hiperurykemia i podwyższony poziom glukozy we krwi; Toksyczności bez ryzyka dla bezpieczeństwa, takie jak wypadanie włosów, przebarwienia, neurotoksyczność obwodowa stopnia 2 itp.).
10. Brak poważnych wad serca, frakcja wyrzutowa lewej komory ≥50%.

11. Poziom funkcji narządów musi spełniać następujące wymagania i spełniać następujące normy:

    1. Czynność szpiku kostnego: bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥1,5×109/l, liczba płytek krwi ≥100×109/l, hemoglobina ≥90 g/l;
    2. Czynność wątroby: bilirubina całkowita (TBIL ≤1,5 ​​GGN), AspAT i ALT ≤2,5 GGN u pacjentów bez przerzutów do wątroby, AspAT i ALT ≤5,0 GGN u pacjentów z przerzutami do wątroby;
    3. Czynność nerek: Kreatynina (Cr) ≤1,5 ​​GGN lub klirens kreatyniny (Ccr) ≥50 ml/min (na podstawie wzoru Cockcrofta i Gaulta).
12. Funkcja krzepnięcia: międzynarodowy współczynnik standaryzowany (INR) ≤1,5 ​​i czas częściowej trombiny po aktywacji (APTT) ≤1,5 ​​GGN.
13. Białko w moczu ≤2+ lub ≤1000 mg/24h.
14. Albumina ≥30 g/L.
15. W ciągu 7 dni od rozpoczęcia leczenia kobiet przed menopauzą, które mogą mieć dzieci, należy wykonać test ciążowy, ciąża w surowicy/moczu musi być ujemna, a ciąża musi być poza okresem laktacji; Wszyscy włączeni pacjenci (mężczyźni lub kobiety) powinni stosować odpowiednią antykoncepcję mechaniczną przez cały cykl leczenia i przez 6 miesięcy po zakończeniu leczenia.

Kryteria wyłączenia:

1. Terapia przeciwnowotworowa, taka jak chemioterapia, bioterapia, immunoterapia, radykalna radioterapia, poważna operacja, terapia celowana (w tym drobnocząsteczkowe inhibitory kinazy tyrozynowej) w ciągu 4 tygodni przed pierwszym podaniem lub w ciągu 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy; Mitomycynę i nitrozomocznik podano w ciągu 6 tygodni przed pierwszym podaniem. Doustne leki zawierające fluorouracyl, takie jak Tizio, kapecytabina lub radioterapia paliatywna w ciągu 2 tygodni przed pierwszym podaniem; Tradycyjne chińskie leki lub własne chińskie leki ze wskazaniami przeciwnowotworowymi należy podać w ciągu 2 tygodni przed pierwszym podaniem.
2. Wcześniej otrzymana terapia lekowa ADC z pochodnymi kamptotecyny (inhibitory topoizomerazy I) jako toksynami (tylko faza Ib).
3. Ciężkie choroby serca w wywiadzie, takie jak objawowa zastoinowa niewydolność serca (CHF) ≥2 (CTCAE 5.0), niewydolność serca New York Heart Society (NYHA) ≥2, przebyty przezścienny zawał mięśnia sercowego, niestabilna dusznica bolesna itp.
4. Wydłużony odstęp QT (QTcF > 450 ms u mężczyzn lub 470 ms u kobiet), całkowity blok lewej odnogi pęczka Hisa i blok przedsionkowo-komorowy III stopnia.
5. Czynne choroby autoimmunologiczne lub zapalne, takie jak toczeń rumieniowaty układowy, łuszczyca wymagająca leczenia ogólnoustrojowego, reumatoidalne zapalenie stawów, nieswoiste zapalenie jelit i choroba Hashimoto, inne niż cukrzyca typu I, niedoczynność tarczycy, którą można kontrolować wyłącznie za pomocą terapii alternatywnej, choroby skóry, które nie wymagają leczenie ogólnoustrojowe (np. bielactwo, łuszczyca).
6. Inne nowotwory złośliwe rozwinęły się w ciągu 3 lat od włączenia, z wyłączeniem: (1) radykalnego raka szyjki macicy in situ lub nieczerniakowego raka skóry; (2) drugiego raka pierwotnego, który został całkowicie wyleczony i bez nawrotu w ciągu 3 lat; (3) Naukowcy wierzyli, że oba pierwotne nowotwory mogą odnieść korzyści z tego badania; (4) Badacze jednoznacznie wykluczyli, do którego pierwotnego źródła guza należą przerzuty.
7. Niestabilne zdarzenia zakrzepowe, takie jak zakrzepica żył głębokich, zakrzepica tętnicza i zatorowość płucna wymagające interwencji terapeutycznej w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym; Wyklucza się powstawanie skrzeplin związanych z zestawem infuzyjnym.
8. Źle kontrolowany wysięk osierdziowy, wysięk opłucnowy i wysięk brzuszny z objawami klinicznymi nie nadawał się do włączenia przez badaczy.
9. Nadciśnienie słabo kontrolowane lekami przeciwnadciśnieniowymi (ciśnienie skurczowe > 150 mmHg lub ciśnienie rozkurczowe > 100 mmHg).
10. Zgodnie z CTCAE v5.0 pacjentów definiowano jako ≥3 choroby płuc, ≥2 popromienne choroby płuc, obecną lub przebytą śródmiąższową chorobę płuc (ILD).
11. Pacjenci, którzy otrzymali radioterapię płuc w ciągu 6 miesięcy dawką całkowitą ≥30 Gy.

12. Pacjenci z aktywnymi przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego. Ale naukowcy uważają, że można włączyć pacjentów ze stabilnymi przerzutami do miąższu mózgu. Definicja stateczności powinna spełniać następujące cztery wymagania:

    1. Stan wolny od napadów trwający > 12 tygodni z lekami przeciwpadaczkowymi lub bez;
    2. Nie ma potrzeby stosowania glukokortykoidów;
    3. Dwa kolejne skany MRI (przerwa między kolejnymi skanami co najmniej 4 tygodnie) wykazały stabilny stan obrazowania;
    4. Bezobjawowi pacjenci stabilni przez ponad 1 miesiąc po leczeniu.
13. Pacjenci z alergią w wywiadzie na rekombinowane przeciwciała humanizowane lub ludzkie i mysie przeciwciała chimeryczne lub na jakikolwiek składnik pomocniczy BL-M07D1.
14. Wcześniejsi biorcy przeszczepu narządu lub allogenicznego przeszczepu hematopoetycznych komórek macierzystych (Allo-HSCT).
15. Podczas wcześniejszego leczenia antracyklinami równoważna skumulowana dawka doksorubicyny była większa niż 360 mg/m2 pc.
16. Obecność przeciwciał przeciwko ludzkiemu wirusowi niedoboru odporności (HIVAb), aktywna gruźlica, aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (liczba kopii HBV-DNA > dolna granica wykrywalności) lub aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C (dodatnie przeciwciała HCV i HCV-RNA > dolna granica wykrywalności).
17. Aktywne infekcje wymagające leczenia ogólnoustrojowego, takie jak ciężkie zapalenie płuc, bakteriemia, posocznica itp.
18. Brał udział w innym badaniu klinicznym w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki (licząc od czasu podania ostatniej dawki).
19. Kobieta w ciąży lub karmiąca.
20. Inne warunki uwzględnione w tym badaniu klinicznym nie zostały uznane za odpowiednie.