Клиническое исследование фазы I BL-M07D1 при местнораспространенных или метастатических опухолях пищеварительного тракта и других солидных опухолях

Критерии включения:

1. Подпишите информированное согласие добровольно и следуйте требованиям протокола.
2. Нет ограничений по полу.
3. Возраст: ≥18 лет и ≤75 лет (фаза Ia); ≥18 лет (фаза Ib).
4. Ожидаемое время выживания составляет ≥3 месяцев.
5. Пациенты с местнораспространенными или метастатическими HER2-позитивными/низкоэкспрессивными опухолями пищеварительного тракта и другими солидными опухолями, неоперабельными и подтвержденными гистопатологическим и/или цитологическим исследованием, у которых стандартная терапия не удалась, стандартная терапия недоступна или не поддается лечению. в настоящее время применим для стандартной терапии; HER2 положительный: IHC 3+ или IHC 2+ и ISH положительный; Низкая экспрессия HER2: IHC 2+ и ISH-отрицательный или IHC 1+.
6. Согласен предоставить архивные образцы опухолевой ткани или свежие образцы ткани из первичного или метастатического поражения в течение 2 лет (для обнаружения экспрессии или амплификации HER2 в опухолевой патологической ткани и изучения ее корреляции с показателями эффективности BL-M07D1); Если субъект не может предоставить образец опухолевой ткани, он/она может быть зачислен после оценки исследователем, если соблюдены другие критерии допуска.
7. Должно быть хотя бы одно измеримое поражение, соответствующее определению RECIST v1.1.
8. Оценка ECOG 0 или 1.
9. Токсичность предшествующей противоопухолевой терапии была восстановлена ​​до ≤1 в соответствии с определением NCI-CTCAE v5.0 (за исключением бессимптомных лабораторных отклонений, рассмотренных исследователями, таких как повышенный уровень ЩФ, гиперурикемия и повышенный уровень глюкозы в крови; токсичность без риска для безопасности, например как выпадение волос, гиперпигментация, периферическая нейротоксичность 2 степени и др.).
10. Нет серьезных сердечных аномалий, фракция выброса левого желудочка ≥50%.

11. Уровень функции органа должен соответствовать следующим требованиям и соответствовать следующим стандартам:

    1. Функция костного мозга: абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥1,5×109/л, количество тромбоцитов ≥100×109/л, гемоглобин ≥90 г/л;
    2. Функция печени: общий билирубин (ТБИЛ≤1,5 ВГН), АСТ и АЛТ ≤2,5 ВГН у больных без метастазов в печень, АСТ и АЛТ ≤5,0 ВГН у больных с метастазами в печень;
    3. Функция почек: креатинин (Кр) ≤1,5 ​​ВГН или клиренс креатинина (КК) ≥50 мл/мин (по формуле Кокрофта и Голта).
12. Коагуляционная функция: международное стандартизированное отношение (МНО) ≤1,5 ​​и активированное частичное тромбиновое время (АЧТВ) ≤1,5ВГН.
13. Белок в моче ≤2+ или ≤1000 мг/24 часа.
14. Альбумин ≥30 г/л.
15. Тест на беременность должен быть выполнен в течение 7 дней после начала лечения для женщин в пременопаузе, которые могут иметь детей, беременность в сыворотке / моче должна быть отрицательной, и беременность должна быть вне лактации; Все зарегистрированные пациенты (мужчины или женщины) должны принимать адекватную барьерную контрацепцию на протяжении всего цикла лечения и в течение 6 месяцев после окончания лечения.

Критерий исключения:

1. Противоопухолевая терапия, такая как химиотерапия, биотерапия, иммунотерапия, радикальная лучевая терапия, обширное хирургическое вмешательство, таргетная терапия (включая низкомолекулярные ингибиторы тирозинкиназы) в течение 4 недель до первоначального введения или в течение 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что короче; Митомицин и нитромочевину вводили в течение 6 недель до первого введения. Пероральные препараты фторурацила, такие как Тизио, капецитабин или паллиативная лучевая терапия в течение 2 недель до первоначального введения; Традиционные китайские лекарства или запатентованные китайские лекарства с противоопухолевыми показаниями следует вводить в течение 2 недель до первого введения.
2. Ранее получал лекарственную терапию ADC с производными камптотецина (ингибиторы топоизомеразы I) в качестве токсинов (только фаза Ib).
3. Тяжелые заболевания сердца в анамнезе, такие как симптоматическая застойная сердечная недостаточность (ЗСН) ≥2 (CTCAE 5.0), сердечная недостаточность ≥2 Нью-Йоркского общества кардиологов (NYHA), трансмуральный инфаркт миокарда в анамнезе, нестабильная стенокардия и т. д.
4. Удлиненный интервал QT (QTcF > 450 мс у мужчин или 470 мс у женщин), полная блокада левой ножки пучка Гиса и атриовентрикулярная блокада III степени.
5. Активные аутоиммунные или воспалительные заболевания, такие как системная красная волчанка, псориаз, требующий системного лечения, ревматоидный артрит, воспалительные заболевания кишечника и тиреоидит Хашимото, кроме диабета I типа, гипотиреоз, который можно контролировать только альтернативной терапией, кожные заболевания, не требующие системное лечение (например, витилиго, псориаз).
6. Другие злокачественные новообразования, развившиеся в течение 3 лет после регистрации, за исключением: (1) радикальной карциномы шейки матки in situ или немеланомного рака кожи; (2) второй первичный рак, который был полностью излечен и не рецидивировал в течение 3 лет; (3) исследователи. считали, что оба первичных рака могут выиграть от этого исследования; (4) исследователи четко исключили, к какому первичному источнику опухоли относятся метастазы.
7. Нестабильные тромботические явления, такие как тромбоз глубоких вен, тромбоз артерий и легочная эмболия, требующие терапевтического вмешательства в течение 6 месяцев до скрининга; Исключено образование тромбов, связанное с инфузионным набором.
8. Плохо контролируемый перикардиальный выпот, плевральный выпот и абдоминальный выпот с клиническими симптомами не подходил для включения исследователями.
9. Артериальная гипертензия плохо контролируется антигипертензивными препаратами (систолическое артериальное давление > 150 мм рт. ст. или диастолическое артериальное давление > 100 мм рт. ст.).
10. В соответствии с CTCAE v5.0, пациенты были определены как ≥3 заболевания легких, ≥2 лучевых заболевания легких, наличие или наличие интерстициального заболевания легких (ИЗЛ) в анамнезе.
11. Пациенты, получившие лучевую терапию легких в течение 6 месяцев с суммарной дозой ≥30 Гр.

12. Пациенты с активными метастазами в ЦНС. Но исследователи считают, что пациенты со стабильными паренхиматозными метастазами в головной мозг могут быть включены. Определение стабильности должно отвечать следующим четырем требованиям:

    1. Статус без припадков в течение > 12 недель с противоэпилептическими препаратами или без них;
    2. Нет необходимости в глюкокортикоидах;
    3. Два последовательных МРТ (интервал сканирования не менее 4 недель) показали стабильный статус визуализации;
    4. Бессимптомные больные стабильны более 1 месяца после лечения.
13. Пациенты с аллергией на рекомбинантные гуманизированные антитела или химерные антитела человека и мыши или на любой вспомогательный компонент BL-M07D1 в анамнезе.
14. Предыдущие реципиенты трансплантации органов или аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (Алло-ТГСК).
15. При предшествующем лечении антрациклинами эквивалентная кумулятивная доза доксорубицина превышала 360 мг/м2.
16. Положительный результат на антитела к вирусу иммунодефицита человека (HIVAb), активный туберкулез, активная инфекция вируса гепатита В (количество копий ДНК HBV > нижнего предела обнаружения) или активная инфекция вируса гепатита С (положительный результат на антитела к ВГС и РНК ВГС > нижний предел обнаружения).
17. Активные инфекции, требующие системного лечения, такие как тяжелая пневмония, бактериемия, сепсис и др.
18. Принимал участие в другом клиническом испытании в течение 4 недель до первой дозы (считая со времени последней дозы).
19. Беременная или кормящая женщина.
20. Другие условия, включенные в это клиническое исследование, не считались подходящими.