Fáze I klinické studie BL-M07D1 u lokálně pokročilých nebo metastatických nádorů trávicího traktu a jiných pevných nádorů

Kritéria pro zařazení:

1. Podepište informovaný souhlas dobrovolně a dodržujte požadavky protokolu.
2. Bez omezení pohlaví.
3. Věk: ≥18 let a ≤75 let (fáze Ia); ≥18 let (fáze Ib).
4. Očekávaná doba přežití je ≥3 měsíce.
5. Pacienti s lokálně pokročilým nebo metastatickým HER2-pozitivním/nízce expresivním tumorem trávicího traktu a jinými solidními tumory, které nejsou operabilní a byly potvrzeny histopatologií a/nebo cytologií, selhala standardní terapie, nejsou dostupné pro standardní terapii nebo nejsou v současnosti použitelné pro standardní terapii; HER2 pozitivní: IHC 3+ nebo IHC 2+ a ISH pozitivní; Nízká exprese HER2: IHC 2+ a ISH negativní nebo IHC 1+.
6. Souhlasíte s poskytnutím archivovaných vzorků nádorové tkáně nebo čerstvých vzorků tkáně z primární nebo metastatické léze do 2 let (pro detekci exprese nebo amplifikace HER2 v nádorové patologické tkáni a prozkoumání její korelace s indikátory účinnosti BL-M07D1); Pokud subjekt není schopen poskytnout vzorek nádorové tkáně, může být zapsán po vyhodnocení zkoušejícím, pokud jsou splněna další kritéria přijetí.
7. Musí existovat alespoň jedna měřitelná léze, která splňuje definici RECIST v1.1.
8. ECOG skóre 0 nebo 1.
9. Toxicita předchozí protinádorové léčby byla obnovena na ≤1, jak je definováno v NCI-CTCAE v5.0 (kromě asymptomatických laboratorních abnormalit zvažovaných výzkumníky, jako je zvýšená ALP, hyperurikémie a zvýšená hladina glukózy v krvi; Toxicita bez bezpečnostního rizika, např. jako vypadávání vlasů, hyperpigmentace, periferní neurotoxicita 2. stupně atd.).
10. Žádné závažné srdeční abnormality, ejekční frakce levé komory ≥50 %.

11. Úroveň funkce orgánů musí splňovat následující požadavky a splňovat následující normy:

    1. Funkce kostní dřeně: absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1,5×109/l, počet krevních destiček ≥100×109/l, hemoglobin ≥90 g/l;
    2. Funkce jater: celkový bilirubin (TBIL≤1,5 ULN), AST a ALT ≤2,5 ULN u pacientů bez jaterních metastáz, AST a ALT ≤5,0 ULN u pacientů s jaterními metastázami;
    3. Funkce ledvin: Kreatinin (Cr) ≤ 1,5 ULN nebo clearance kreatininu (Ccr) ≥ 50 ml/min (na základě Cockcroftova a Gaultova vzorce).
12. Koagulační funkce: Mezinárodní standardizovaný poměr (INR) ≤ 1,5 a aktivovaný parciální trombinový čas (APTT) ≤ 1,5 ULN.
13. Protein v moči ≤2+ nebo ≤1000 mg/24h.
14. Albumin ≥30 g/l.
15. Těhotenský test musí být proveden do 7 dnů od zahájení léčby u premenopauzálních žen, které pravděpodobně budou mít děti, těhotenství v séru/moči musí být negativní a těhotenství musí být nelaktační; Všichni zařazení pacienti (muži nebo ženy) by měli během léčebného cyklu a 6 měsíců po ukončení léčby užívat adekvátní bariérovou antikoncepci.

Kritéria vyloučení:

1. Protinádorová terapie, jako je chemoterapie, bioterapie, imunoterapie, radikální radioterapie, velký chirurgický výkon, cílená terapie (včetně malomolekulárních inhibitorů tyrozinkinázy) během 4 týdnů před prvním podáním nebo během 5 poločasů, podle toho, co je kratší; Mitomycin a nitrosomočovina byly podávány během 6 týdnů před prvním podáním. Perorální fluorouracilové léky, jako je Tizio, kapecitabin nebo paliativní radioterapie během 2 týdnů před prvním podáním; Tradiční čínské léky nebo proprietární čínské léky s protinádorovými indikacemi by měly být podávány do 2 týdnů před prvním podáním.
2. Dříve dostávali lékovou terapii ADC s deriváty kamptotecinu (inhibitory topoizomerázy I) jako toxiny (pouze fáze Ib).
3. Závažné srdeční onemocnění v anamnéze, jako je symptomatické městnavé srdeční selhání (CHF) ≥2 (CTCAE 5.0), srdeční selhání New York Heart Society (NYHA) ≥2, transmurální infarkt myokardu v anamnéze, nestabilní angina pectoris atd.
4. Prodloužený QT interval (QTcF > 450 ms u mužů nebo 470 ms u žen), úplná blokáda levého raménka raménka a atrioventrikulární blok III.
5. Aktivní autoimunitní nebo zánětlivá onemocnění, jako je systémový lupus erythematodes, psoriáza vyžadující systémovou léčbu, revmatoidní artritida, zánětlivé onemocnění střev a Hashimotova tyreoiditida, jiná než diabetes typu I, hypotyreóza, kterou lze kontrolovat samotnou alternativní terapií, kožní onemocnění, která nevyžadují systémová léčba (např. vitiligo, psoriáza).
6. Další malignity se vyvinuly do 3 let od zařazení, s výjimkou: (1) radikálního karcinomu děložního čípku in situ nebo nemelanomové rakoviny kůže; (2) druhého primárního karcinomu, který byl zcela vyléčen a bez recidivy během 3 let; (3) Výzkumníci věřili, že obě primární rakoviny by mohly mít z této studie prospěch; (4) Výzkumníci jasně vyloučili, ke kterému primárnímu zdroji nádoru metastázy patří.
7. Nestabilní trombotické příhody, jako je hluboká žilní trombóza, arteriální trombóza a plicní embolie vyžadující terapeutickou intervenci během 6 měsíců před screeningem; Tvorba trombu spojená s infuzním setem je vyloučena.
8. Špatně kontrolovaný perikardiální výpotek, pleurální výpotek a abdominální výpotek s klinickými příznaky nebyly pro výzkumníky vhodné.
9. Hypertenze špatně kontrolovaná antihypertenzními léky (systolický krevní tlak > 150 mmHg nebo diastolický krevní tlak > 100 mmHg).
10. Podle CTCAE v5.0 byli pacienti definováni jako ≥3 plicní onemocnění, ≥2 radiační plicní onemocnění, současná nebo anamnéza intersticiální plicní choroby (ILD).
11. Pacienti, kteří podstoupili radiační terapii plic během 6 měsíců s celkovou dávkou ≥30 Gy.

12. Pacienti s aktivními metastázami centrálního nervového systému. Vědci se však domnívají, že lze zahrnout pacienty se stabilními metastázami mozkového parenchymu. Definice stability by měla splňovat následující čtyři požadavky:

    1. stav bez záchvatů trvající > 12 týdnů s antiepileptiky nebo bez nich;
    2. Není potřeba glukokortikoidů;
    3. Dva po sobě jdoucí MRI skeny (interval skenování alespoň 4 týdny) ukázaly stabilní stav zobrazení;
    4. Asymptomatičtí pacienti stabilní déle než 1 měsíc po léčbě.
13. Pacienti s anamnézou alergie na rekombinantní humanizované protilátky nebo lidské a myší chimérické protilátky nebo na kteroukoli pomocnou složku BL-M07D1.
14. Předchozí příjemci transplantace orgánů nebo alogenní transplantace hematopoetických kmenových buněk (Allo-HSCT).
15. Při předchozí léčbě antracykliny byla ekvivalentní kumulativní dávka doxorubicinu vyšší než 360 mg/m2.
16. Pozitivní protilátky proti viru lidské imunodeficience (HIVAb), aktivní tuberkulóza, aktivní infekce virem hepatitidy B (počet kopií HBV-DNA > spodní hranice detekce) nebo aktivní infekce virem hepatitidy C (pozitivní HCV protilátky a HCV-RNA > spodní mez detekce).
17. Aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu, jako je těžká pneumonie, bakteriémie, sepse atd.
18. Účastnil se jiné klinické studie během 4 týdnů před první dávkou (počítáno od doby poslední dávky).
19. Těhotná nebo kojící žena.
20. Jiné stavy zahrnuté v této klinické studii nebyly považovány za vhodné.