Fase I klinische studie van BL-M07D1 bij lokaal gevorderde of gemetastaseerde tumoren van het spijsverteringskanaal en andere solide tumoren

Inclusiecriteria:

1. Onderteken vrijwillig geïnformeerde toestemming en volg de protocolvereisten.
2. Geen geslachtsbeperking.
3. Leeftijd: ≥18 jaar en ≤75 jaar (fase Ia); ≥18 jaar oud (fase Ib).
4. De verwachte overlevingstijd is ≥3 maanden.
5. Patiënten met lokaal gevorderde of gemetastaseerde HER2-positieve/low-expressie tumoren van het spijsverteringskanaal en andere solide tumoren die niet opereerbaar zijn en zijn bevestigd door histopathologie en/of cytologie, bij wie standaardtherapie niet heeft gefaald, niet beschikbaar zijn voor standaardtherapie of niet momenteel van toepassing voor standaardtherapie; HER2 positief: IHC 3+, of IHC 2+ en ISH positief; Lage HER2-expressie: IHC 2+ en ISH negatief, of IHC 1+.
6. Akkoord gaan om binnen 2 jaar gearchiveerde tumorweefselmonsters of verse weefselmonsters van de primaire of metastatische laesie te verstrekken (om HER2-expressie of -amplificatie in tumorpathologisch weefsel te detecteren en de correlatie ervan met effectiviteitsindicatoren van BL-M07D1 te onderzoeken); Als een proefpersoon niet in staat is om een ​​monster van tumorweefsel te verstrekken, kan hij/zij worden ingeschreven na evaluatie door een onderzoeker als aan andere toelatingscriteria is voldaan.
7. Er moet ten minste één meetbare laesie zijn die voldoet aan de RECIST v1.1-definitie.
8. ECOG-score 0 of 1.
9. De toxiciteit van eerdere antitumortherapie werd hersteld tot ≤1 zoals gedefinieerd door NCI-CTCAE v5.0 (behalve voor asymptomatische laboratoriumafwijkingen die door de onderzoekers werden overwogen, zoals verhoogde ALP, hyperurikemie en verhoogde bloedglucose; toxiciteiten zonder veiligheidsrisico, zoals zoals haaruitval, hyperpigmentatie, graad 2 perifere neurotoxiciteit, enz.).
10. Geen ernstige hartafwijking, linkerventrikelejectiefractie ≥50%.

11. Het niveau van orgaanfunctie moet voldoen aan de volgende eisen en voldoen aan de volgende normen:

    1. Beenmergfunctie: absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥1,5×109/L, aantal bloedplaatjes ≥100×109/L, hemoglobine ≥90 g/L;
    2. Leverfunctie: totaal bilirubine (TBIL≤1,5 ULN), ASAT en ALAT ≤2,5 ULN bij patiënten zonder levermetastasen, ASAT en ALAT ≤5,0 ULN bij patiënten met levermetastasen;
    3. Nierfunctie: creatinine (Cr) ≤1,5 ​​ULN, of creatinineklaring (Ccr) ≥50 ml/min (gebaseerd op de formule van Cockcroft en Gault).
12. Stollingsfunctie: International Standardized ratio (INR) ≤1,5 ​​en geactiveerde partiële trombinetijd (APTT) ≤1,5ULN.
13. Urine-eiwit ≤2+ of ≤1000mg/24u.
14. Albumine ≥30 g/L.
15. Een zwangerschapstest moet worden uitgevoerd binnen 7 dagen na aanvang van de behandeling voor premenopauzale vrouwen die waarschijnlijk kinderen zullen krijgen, de serum-/urinezwangerschap moet negatief zijn en de zwangerschap mag geen borstvoeding geven; Alle ingeschreven patiënten (mannelijk of vrouwelijk) dienen tijdens de behandelingscyclus en gedurende 6 maanden na het einde van de behandeling adequate barrière-anticonceptie te gebruiken.

Uitsluitingscriteria:

1. Antitumortherapie zoals chemotherapie, biotherapie, immunotherapie, radicale radiotherapie, grote chirurgie, gerichte therapie (inclusief tyrosinekinaseremmers met kleine moleculen) binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste toediening of binnen 5 halfwaardetijden, afhankelijk van welke korter is; Mitomycine en nitrosoureum werden binnen 6 weken voor de eerste toediening toegediend. Orale fluorouracilgeneesmiddelen zoals Tizio, capecitabine of palliatieve radiotherapie binnen 2 weken voorafgaand aan de eerste toediening; Traditionele Chinese geneesmiddelen of Chinese merkgebonden geneesmiddelen met antitumorindicaties dienen binnen 2 weken voor de eerste toediening te worden toegediend.
2. Eerder ADC-medicamenteuze behandeling gehad met camptothecinederivaten (topoisomerase I-remmers) als toxines (alleen fase Ib).
3. Voorgeschiedenis van ernstige hartaandoeningen, zoals symptomatisch congestief hartfalen (CHF) ≥2 (CTCAE 5.0), New York Heart Society (NYHA) ≥2 hartfalen, voorgeschiedenis van transmuraal myocardinfarct, onstabiele angina, enz.
4. Verlengd QT-interval (QTcF > 450 msec bij mannen of 470 msec bij vrouwen), compleet linkerbundeltakblok en graad III atrioventriculair blok.
5. Actieve auto-immuun- of ontstekingsziekten, zoals systemische lupus erythematosus, psoriasis die systemische behandeling vereist, reumatoïde artritis, inflammatoire darmziekte en Hashimoto's thyroïditis, anders dan diabetes type I, hypothyreoïdie die alleen met alternatieve therapie onder controle kan worden gehouden, huidziekten waarvoor geen systemische behandeling (bijv. vitiligo, psoriasis).
6. Andere maligniteiten ontwikkelden zich binnen 3 jaar na inschrijving, met uitzondering van: (1) radicaal cervicaal carcinoom in situ of niet-melanoom huidkanker; (2) de tweede primaire kanker die volledig is genezen en binnen 3 jaar geen recidief heeft; (3) De onderzoekers geloofde dat beide primaire kankers baat zouden kunnen hebben bij deze studie;(4) De onderzoekers hebben duidelijk uitgesloten tot welke primaire tumorbron de metastasen behoren.
7. Onstabiele trombotische voorvallen zoals diepe veneuze trombose, arteriële trombose en longembolie die therapeutische interventie vereisen binnen 6 maanden voorafgaand aan de screening; Trombusvorming geassocieerd met infusieset is uitgesloten.
8. De slecht gecontroleerde pericardiale effusie, pleurale effusie en abdominale effusie met klinische symptomen waren niet geschikt voor opname door de onderzoekers.
9. Hypertensie slecht onder controle gehouden door antihypertensiva (systolische bloeddruk > 150 mmHg of diastolische bloeddruk > 100 mmHg).
10. Volgens CTCAE v5.0 werden patiënten gedefinieerd als ≥3 longziekte, ≥2 stralingslongziekte, bestaande of voorgeschiedenis van interstitiële longziekte (ILD).
11. Patiënten die binnen 6 maanden longbestraling kregen met een totale dosis ≥30 Gy.

12. Patiënten met actieve metastasen van het centrale zenuwstelsel. Maar de onderzoekers denken dat patiënten met stabiele hersenparenchymale metastasen kunnen worden opgenomen. De definitie van stabiliteit moet aan de volgende vier eisen voldoen:

    1. Toevalsvrije status van > 12 weken met of zonder anti-epileptica;
    2. Geen behoefte aan glucocorticoïden;
    3. Twee opeenvolgende MRI-scans (scaninterval minimaal 4 weken) lieten een stabiele beeldvormingsstatus zien;
    4. Asymptomatische patiënten stabiel gedurende meer dan 1 maand na behandeling.
13. Patiënten met een voorgeschiedenis van allergie voor recombinante gehumaniseerde antilichamen of chimere antilichamen van mens en muis of voor een van de hulpstoffen van BL-M07D1.
14. Eerdere ontvangers van orgaantransplantatie of allogene hematopoietische stamceltransplantatie (Allo-HSCT).
15. Bij eerdere behandeling met antracyclines was de equivalente cumulatieve dosis doxorubicine hoger dan 360 mg/m2.
16. Humaan immunodeficiëntievirus-antilichaam (HIVAb) positief, actieve tuberculose, actieve hepatitis B-virusinfectie (HBV-DNA-kopienummer > ondergrens van detectie) of actieve hepatitis C-virusinfectie (HCV-antilichaam positief en HCV-RNA > ondergrens van detectie).
17. Actieve infecties die systemische behandeling vereisen, zoals ernstige longontsteking, bacteriëmie, sepsis, enz.
18. Had deelgenomen aan een ander klinisch onderzoek binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis (gerekend vanaf het tijdstip van de laatste dosis).
19. Een zwangere of zogende vrouw.
20. Andere aandoeningen in deze klinische studie werden niet geschikt geacht.