Klinische Phase-I-Studie zu BL-M07D1 bei lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Tumoren des Verdauungstrakts und anderen soliden Tumoren

Einschlusskriterien:

1. Unterzeichnen Sie freiwillig eine Einverständniserklärung und befolgen Sie die Protokollanforderungen.
2. Keine Geschlechtsbeschränkung.
3. Alter: ≥18 Jahre und ≤75 Jahre (Phase Ia); ≥18 Jahre alt (Phase Ib).
4. Die erwartete Überlebenszeit beträgt ≥3 Monate.
5. Patienten mit lokal fortgeschrittenen oder metastasierten HER2-positiven/niedrig exprimierenden Tumoren des Verdauungstrakts und anderen soliden Tumoren, die nicht operabel sind und durch Histopathologie und/oder Zytologie bestätigt wurden, bei denen die Standardtherapie versagt hat, die für die Standardtherapie nicht verfügbar sind oder nicht aktuell anwendbar für Standardtherapie; HER2-positiv: IHC 3+ oder IHC 2+ und ISH-positiv; Niedrige HER2-Expression: IHC 2+ und ISH-negativ oder IHC 1+.
6. Zustimmen, archivierte Tumorgewebeproben oder frische Gewebeproben aus der primären oder metastasierten Läsion innerhalb von 2 Jahren bereitzustellen (um die HER2-Expression oder -Amplifikation in tumorpathologischem Gewebe nachzuweisen und ihre Korrelation mit Wirksamkeitsindikatoren von BL-M07D1 zu untersuchen); Wenn ein Proband keine Tumorgewebeprobe zur Verfügung stellen kann, kann er / sie nach einer Untersuchung durch einen Prüfarzt eingeschrieben werden, wenn andere Zulassungskriterien erfüllt sind.
7. Es muss mindestens eine messbare Läsion vorhanden sein, die der Definition von RECIST v1.1 entspricht.
8. ECOG-Score 0 oder 1.
9. Die Toxizität der vorherigen Antitumortherapie wurde auf ≤1 wiederhergestellt, wie in NCI-CTCAE v5.0 definiert (mit Ausnahme von asymptomatischen Laboranomalien, die von den Prüfärzten in Betracht gezogen wurden, wie z. B. erhöhtes ALP, Hyperurikämie und erhöhter Blutzucker; Toxizitäten ohne Sicherheitsrisiko, wie z wie Haarausfall, Hyperpigmentierung, periphere Neurotoxizität Grad 2 usw.).
10. Keine schwerwiegende kardiale Anomalie, linksventrikuläre Ejektionsfraktion ≥50 %.

11. Das Niveau der Organfunktion muss die folgenden Anforderungen erfüllen und die folgenden Standards erfüllen:

    1. Knochenmarkfunktion: absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1,5×109/L, Thrombozytenzahl ≥100×109/L, Hämoglobin ≥90 g/L;
    2. Leberfunktion: Gesamtbilirubin (TBIL ≤ 1,5 ULN), AST und ALT ≤ 2,5 ULN bei Patienten ohne Lebermetastasen, AST und ALT ≤ 5,0 ULN bei Patienten mit Lebermetastasen;
    3. Nierenfunktion: Kreatinin (Cr) ≤ 1,5 ULN oder Kreatinin-Clearance (Ccr) ≥ 50 ml/min (basierend auf der Formel von Cockcroft und Gault).
12. Gerinnungsfunktion: International Standardized Ratio (INR) ≤ 1,5 und aktivierte partielle Thrombinzeit (APTT) ≤ 1,5 ULN.
13. Urinprotein ≤2+ oder ≤1000mg/24h.
14. Albumin ≥30 g/l.
15. Bei prämenopausalen Frauen, die voraussichtlich Kinder bekommen, muss innerhalb von 7 Tagen nach Beginn der Behandlung ein Schwangerschaftstest durchgeführt werden, die Serum-/Urin-Schwangerschaft muss negativ sein und die Schwangerschaft darf nicht stillen; Alle aufgenommenen Patienten (männlich oder weiblich) sollten während des gesamten Behandlungszyklus und für 6 Monate nach Behandlungsende eine angemessene Barriere-Kontrazeption anwenden.

Ausschlusskriterien:

1. Antitumortherapie wie Chemotherapie, Biotherapie, Immuntherapie, radikale Strahlentherapie, größere Operation, zielgerichtete Therapie (einschließlich niedermolekularer Tyrosinkinase-Inhibitoren) innerhalb von 4 Wochen vor der Erstverabreichung oder innerhalb von 5 Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist; Mitomycin und Nitrosoharnstoff wurden innerhalb von 6 Wochen vor der ersten Verabreichung verabreicht. Orale Fluorouracil-Medikamente wie Tizio, Capecitabin oder palliative Strahlentherapie innerhalb von 2 Wochen vor der Erstverabreichung; Traditionelle chinesische Arzneimittel oder firmeneigene chinesische Arzneimittel mit Antitumor-Indikationen sollten innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Verabreichung verabreicht werden.
2. Zuvor ADC-Medikamententherapie mit Camptothecin-Derivaten (Topoisomerase-I-Inhibitoren) als Toxine erhalten (nur Phase Ib).
3. Vorgeschichte einer schweren Herzerkrankung, wie z. B. symptomatische kongestive Herzinsuffizienz (CHF) ≥ 2 (CTCAE 5,0), Herzinsuffizienz der New York Heart Society (NYHA) ≥ 2, Vorgeschichte eines transmuralen Myokardinfarkts, instabile Angina pectoris usw.
4. Verlängertes QT-Intervall (QTcF > 450 ms bei Männern oder 470 ms bei Frauen), vollständiger Linksschenkelblock und atrioventrikulärer Block Grad III.
5. Aktive Autoimmun- oder entzündliche Erkrankungen, wie systemischer Lupus erythematodes, Psoriasis, die eine systemische Behandlung erfordert, rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankung und Hashimoto-Thyreoiditis, außer Typ-I-Diabetes, Hypothyreose, die durch eine alternative Therapie allein kontrolliert werden kann, Hauterkrankungen, die nicht erforderlich sind systemische Behandlung (z. B. Vitiligo, Psoriasis).
6. Andere bösartige Erkrankungen entwickelten sich innerhalb von 3 Jahren nach der Registrierung, ausgenommen: (1) radikales Zervixkarzinom in situ oder Nicht-Melanom-Hautkrebs; (2) der zweite primäre Krebs, der vollständig geheilt wurde und innerhalb von 3 Jahren kein Wiederauftreten aufwies; (3) Die Forscher glaubten, dass beide primären Krebsarten von dieser Studie profitieren könnten;(4) Die Forscher haben eindeutig ausgeschlossen, zu welcher primären Tumorquelle die Metastasen gehören.
7. Instabile thrombotische Ereignisse wie tiefe Venenthrombose, arterielle Thrombose und Lungenembolie, die eine therapeutische Intervention innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening erfordern; Eine Thrombusbildung im Zusammenhang mit dem Infusionsbesteck ist ausgeschlossen.
8. Die schlecht kontrollierten Perikardergüsse, Pleuraergüsse und Bauchergüsse mit klinischen Symptomen waren für die Aufnahme durch die Forscher nicht geeignet.
9. Bluthochdruck, der durch blutdrucksenkende Medikamente schlecht kontrolliert wird (systolischer Blutdruck > 150 mmHg oder diastolischer Blutdruck > 100 mmHg).
10. Gemäß CTCAE v5.0 wurden Patienten definiert als ≥ 3 Lungenerkrankungen, ≥ 2 Bestrahlungs-Lungenerkrankungen, bestehende oder Vorgeschichte einer interstitiellen Lungenerkrankung (ILD).
11. Patienten, die innerhalb von 6 Monaten eine Lungenbestrahlung mit einer Gesamtdosis von ≥ 30 Gy erhalten haben.

12. Patienten mit aktiven Metastasen des Zentralnervensystems. Aber die Forscher glauben, dass Patienten mit stabilen Hirnparenchymmetastasen eingeschlossen werden können. Die Definition von Stabilität sollte die folgenden vier Anforderungen erfüllen:

    1. Anfallsfreier Zustand > 12 Wochen mit oder ohne Antiepileptika;
    2. Keine Notwendigkeit für Glukokortikoide;
    3. Zwei aufeinanderfolgende MRT-Scans (Scan-Intervall mindestens 4 Wochen) zeigten einen stabilen Bildgebungsstatus;
    4. Asymptomatische Patienten stabil für mehr als 1 Monat nach der Behandlung.
13. Patienten mit einer Allergie gegen rekombinante humanisierte Antikörper oder chimäre Human- und Maus-Antikörper oder gegen einen Hilfsstoffbestandteil von BL-M07D1.
14. Frühere Empfänger einer Organtransplantation oder allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation (Allo-HSCT).
15. Bei einer vorherigen Behandlung mit Anthrazyklinen war die äquivalente kumulative Dosis von Doxorubicin größer als 360 mg/m2.
16. Positiver Antikörper gegen humanes Immunschwächevirus (HIVAb), aktive Tuberkulose, aktive Hepatitis-B-Virusinfektion (HBV-DNA-Kopienzahl > untere Nachweisgrenze) oder aktive Hepatitis-C-Virusinfektion (HCV-Antikörper positiv und HCV-RNA > untere Nachweisgrenze).
17. Aktive Infektionen, die eine systemische Behandlung erfordern, wie z. B. schwere Lungenentzündung, Bakteriämie, Sepsis usw.
18. Hatte innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis (gerechnet ab dem Zeitpunkt der letzten Dosis) an einer anderen klinischen Studie teilgenommen.
19. Eine schwangere oder stillende Frau.
20. Andere in dieser klinischen Studie eingeschlossene Erkrankungen wurden als nicht angemessen erachtet.