Studio clinico di fase I di BL-M07D1 nei tumori del tratto digerente localmente avanzati o metastatici e altri tumori solidi

Criterio di inclusione:

1. Firmare volontariamente il consenso informato e seguire i requisiti del protocollo.
2. Nessuna limitazione di genere.
3. Età: ≥18 anni e ≤75 anni (fase Ia); ≥18 anni (fase Ib).
4. Il tempo di sopravvivenza atteso è ≥3 mesi.
5. Pazienti con tumori del tratto digerente localmente avanzati o metastatici HER2-positivi/a bassa espressione e altri tumori solidi non operabili e confermati da istopatologia e/o citologia, che hanno fallito la terapia standard, non sono disponibili per la terapia standard o non sono attualmente applicabile per la terapia standard; HER2 positivo: IHC 3+, o IHC 2+ e ISH positivi; Bassa espressione di HER2: IHC 2+ e ISH negativi o IHC 1+.
6. Accettare di fornire campioni di tessuto tumorale archiviati o campioni di tessuto fresco dalla lesione primaria o metastatica entro 2 anni (per rilevare l'espressione o l'amplificazione di HER2 nel tessuto patologico tumorale ed esplorare la sua correlazione con gli indicatori di efficacia di BL-M07D1); Se un soggetto non è in grado di fornire un campione di tessuto tumorale, può essere arruolato dopo la valutazione di uno sperimentatore se sono soddisfatti altri criteri di ammissione.
7. Deve esserci almeno una lesione misurabile che soddisfi la definizione RECIST v1.1.
8. Punteggio ECOG 0 o 1.
9. La tossicità della precedente terapia antitumorale è stata ripristinata a ≤1 come definito da NCI-CTCAE v5.0 (ad eccezione delle anomalie di laboratorio asintomatiche considerate dagli investigatori, come ALP elevata, iperuricemia e glicemia elevata; Tossicità senza rischio per la sicurezza, come come perdita di capelli, iperpigmentazione, neurotossicità periferica di grado 2, ecc.).
10. Nessuna anomalia cardiaca grave, frazione di eiezione ventricolare sinistra ≥50%.

11. Il livello di funzionalità degli organi deve soddisfare i seguenti requisiti e soddisfare i seguenti standard:

    1. Funzionalità del midollo osseo: conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1,5×109/L, conta piastrinica ≥100×109/L, emoglobina ≥90 g/L;
    2. Funzionalità epatica: bilirubina totale (TBIL≤1,5 ULN), AST e ALT ≤2,5 ULN nei pazienti senza metastasi epatiche, AST e ALT ≤5,0 ULN nei pazienti con metastasi epatiche;
    3. Funzionalità renale: creatinina (Cr) ≤1,5 ​​ULN o clearance della creatinina (Ccr) ≥50 mL/min (in base alla formula di Cockcroft e Gault).
12. Funzione di coagulazione: rapporto standardizzato internazionale (INR) ≤1,5 ​​e tempo di trombina parziale attivato (APTT) ≤1,5ULN.
13. Proteine ​​urinarie ≤2+ o ≤1000mg/24h.
14. Albumina ≥30 g/L.
15. Un test di gravidanza deve essere eseguito entro 7 giorni dall'inizio del trattamento per le donne in premenopausa che potrebbero avere figli, la gravidanza sierica/urinaria deve essere negativa e la gravidanza deve essere senza allattamento; Tutti i pazienti arruolati (maschi o femmine) devono assumere un adeguato contraccettivo di barriera per tutto il ciclo di trattamento e per 6 mesi dopo la fine del trattamento.

Criteri di esclusione:

1. Terapia antitumorale come chemioterapia, bioterapia, immunoterapia, radioterapia radicale, chirurgia maggiore, terapia mirata (inclusi gli inibitori della tirosin-chinasi a piccole molecole) entro 4 settimane prima della somministrazione iniziale o entro 5 emivite, a seconda di quale sia la più breve; Mitomicina e nitrosourea sono state somministrate entro 6 settimane prima della prima somministrazione. Farmaci a base di fluorouracile orale come Tizio, capecitabina o radioterapia palliativa nelle 2 settimane precedenti la somministrazione iniziale; I medicinali tradizionali cinesi o i medicinali cinesi brevettati con indicazioni antitumorali devono essere somministrati entro 2 settimane prima della prima somministrazione.
2. Precedentemente ricevuto terapia farmacologica ADC con derivati ​​​​della camptotecina (inibitori della topoisomerasi I) come tossine (solo fase Ib).
3. Storia di grave cardiopatia, come insufficienza cardiaca congestizia sintomatica (CHF) ≥2 (CTCAE 5.0), insufficienza cardiaca della New York Heart Society (NYHA) ≥2, storia di infarto miocardico transmurale, angina instabile, ecc.
4. Intervallo QT prolungato (QTcF > 450 msec negli uomini o 470 msec nelle donne), blocco completo di branca sinistra e blocco atrioventricolare di grado III.
5. Malattie autoimmuni o infiammatorie attive, come il lupus eritematoso sistemico, la psoriasi che richiede un trattamento sistemico, l'artrite reumatoide, la malattia infiammatoria intestinale e la tiroidite di Hashimoto, diverse dal diabete di tipo I, l'ipotiroidismo che può essere controllato con la sola terapia alternativa, le malattie della pelle che non richiedono trattamento sistemico (ad es. vitiligine, psoriasi).
6. Altri tumori maligni si sono sviluppati entro 3 anni dall'arruolamento, esclusi: (1) carcinoma cervicale radicale in situ o cancro della pelle non melanoma; (2) il secondo tumore primario che è stato completamente curato e nessuna recidiva entro 3 anni; (3) i ricercatori riteneva che entrambi i tumori primari potessero beneficiare di questo studio; (4) Gli investigatori hanno chiaramente escluso a quale fonte di tumore primario appartengano le metastasi.
7. Eventi trombotici instabili come trombosi venosa profonda, trombosi arteriosa ed embolia polmonare che richiedono un intervento terapeutico entro 6 mesi prima dello screening; È esclusa la formazione di trombi associati al set di infusione.
8. Il versamento pericardico scarsamente controllato, il versamento pleurico e il versamento addominale con sintomi clinici non erano idonei per l'inclusione da parte dei ricercatori.
9. Ipertensione scarsamente controllata da farmaci antipertensivi (pressione arteriosa sistolica > 150 mmHg o pressione arteriosa diastolica > 100 mmHg).
10. Secondo CTCAE v5.0, i pazienti sono stati definiti come ≥3 malattie polmonari, ≥2 malattie polmonari da radiazioni, presenza o anamnesi di malattia polmonare interstiziale (ILD).
11. Pazienti che hanno ricevuto radioterapia polmonare entro 6 mesi con una dose totale ≥30 Gy.

12. Pazienti con metastasi attive del sistema nervoso centrale. Ma i ricercatori ritengono che possano essere inclusi pazienti con metastasi parenchimali cerebrali stabili. La definizione di stabilità dovrebbe soddisfare i seguenti quattro requisiti:

    1. Stato libero da crisi di durata > 12 settimane con o senza farmaci antiepilettici;
    2. Non c'è bisogno di glucocorticoidi;
    3. Due scansioni MRI consecutive (intervallo di scansione di almeno 4 settimane) hanno mostrato uno stato di imaging stabile;
    4. Pazienti asintomatici stabili per più di 1 mese dopo il trattamento.
13. Pazienti con una storia di allergia agli anticorpi umanizzati ricombinanti o agli anticorpi chimerici umani e murini o a qualsiasi componente eccipiente di BL-M07D1.
14. Precedenti destinatari di trapianto di organi o trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche (Allo-HSCT).
15. Nel precedente trattamento con antracicline, la dose cumulativa equivalente di doxorubicina era superiore a 360 mg/m2.
16. Anticorpo del virus dell'immunodeficienza umana (HIVAb) positivo, tubercolosi attiva, infezione da virus dell'epatite B attiva (numero di copie HBV-DNA > limite inferiore di rilevazione) o infezione da virus dell'epatite C attiva (anticorpo HCV positivo e HCV-RNA > limite inferiore di rilevazione).
17. Infezioni attive che richiedono un trattamento sistemico, come polmonite grave, batteriemia, sepsi, ecc.
18. Aveva partecipato a un altro studio clinico nelle 4 settimane precedenti la prima dose (contando dal momento dell'ultima dose).
19. Una donna incinta o che allatta.
20. Altre condizioni incluse in questo studio clinico non sono state considerate appropriate.