Estudio clínico de fase I de BL-M07D1 en tumores del tracto digestivo localmente avanzados o metastásicos y otros tumores sólidos

Criterios de inclusión:

1. Firmar el consentimiento informado voluntariamente y seguir los requisitos del protocolo.
2. Sin limitación de género.
3. Edad: ≥18 años y ≤75 años (fase Ia); ≥18 años (fase Ib).
4. El tiempo de supervivencia esperado es ≥3 meses.
5. Los pacientes con tumores del tracto digestivo localmente avanzados o metastásicos HER2 positivos/baja expresión y otros tumores sólidos que no son operables y han sido confirmados por histopatología y/o citología, han fracasado con la terapia estándar, no están disponibles para la terapia estándar o no están aplicable actualmente para la terapia estándar; HER2 positivo: IHC 3+ o IHC 2+ e ISH positivo; Baja expresión de HER2: IHC 2+ e ISH negativo, o IHC 1+.
6. Aceptar proporcionar muestras de tejido tumoral archivadas o muestras de tejido fresco de la lesión primaria o metastásica en un plazo de 2 años (para detectar la expresión o amplificación de HER2 en tejido patológico tumoral y explorar su correlación con los indicadores de eficacia de BL-M07D1); Si un sujeto no puede proporcionar una muestra de tejido tumoral, puede inscribirse después de la evaluación de un investigador si se cumplen otros criterios de admisión.
7. Debe haber al menos una lesión medible que cumpla con la definición RECIST v1.1.
8. Puntuación ECOG 0 o 1.
9. La toxicidad de la terapia antitumoral previa se restauró a ≤1 según lo definido por NCI-CTCAE v5.0 (excepto por anomalías de laboratorio asintomáticas consideradas por los investigadores, como ALP elevada, hiperuricemia y glucosa en sangre elevada; Toxicidades sin riesgo de seguridad, como como pérdida de cabello, hiperpigmentación, neurotoxicidad periférica grado 2, etc.).
10. Sin anomalía cardíaca grave, fracción de eyección del ventrículo izquierdo ≥50%.

11. El nivel de función del órgano debe cumplir con los siguientes requisitos y cumplir con los siguientes estándares:

    1. Función de la médula ósea: recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1,5×109/L, recuento de plaquetas ≥100×109/L, hemoglobina ≥90 g/L;
    2. Función hepática: bilirrubina total (TBIL≤1,5 LSN), AST y ALT ≤2,5 LSN en pacientes sin metástasis hepática, AST y ALT ≤5,0 LSN en pacientes con metástasis hepática;
    3. Función renal: creatinina (Cr) ≤1,5 ​​LSN o aclaramiento de creatinina (Ccr) ≥50 ml/min (basado en la fórmula de Cockcroft y Gault).
12. Función de coagulación: Relación estandarizada internacional (INR) ≤1,5 ​​y tiempo de trombina parcial activada (APTT) ≤1,5ULN.
13. Proteína en orina ≤2+ o ≤1000mg/24h.
14. Albúmina ≥30 g/L.
15. Se debe realizar una prueba de embarazo dentro de los 7 días posteriores al inicio del tratamiento para mujeres premenopáusicas que probablemente tengan hijos, el embarazo en suero/orina debe ser negativo y el embarazo debe ser sin lactancia; Todos los pacientes inscritos (hombres o mujeres) deben tomar métodos anticonceptivos de barrera adecuados durante todo el ciclo de tratamiento y durante los 6 meses posteriores al final del tratamiento.

Criterio de exclusión:

1. Terapia antitumoral como quimioterapia, bioterapia, inmunoterapia, radioterapia radical, cirugía mayor, terapia dirigida (incluidos los inhibidores de la tirosina quinasa de molécula pequeña) dentro de las 4 semanas anteriores a la administración inicial o dentro de las 5 semividas, lo que sea más corto; La mitomicina y la nitrosourea se administraron dentro de las 6 semanas anteriores a la primera administración. Medicamentos orales con fluorouracilo como Tizio, capecitabina o radioterapia paliativa dentro de las 2 semanas anteriores a la administración inicial; Los medicamentos chinos tradicionales o los medicamentos chinos patentados con indicaciones antitumorales deben administrarse dentro de las 2 semanas anteriores a la primera administración.
2. Anteriormente recibió tratamiento farmacológico ADC con derivados de camptotecina (inhibidores de la topoisomerasa I) como toxinas (solo Fase Ib).
3. Antecedentes de cardiopatía grave, como insuficiencia cardiaca congestiva sintomática (ICC) ≥2 (CTCAE 5.0), insuficiencia cardiaca ≥2 de la New York Heart Society (NYHA), antecedentes de infarto de miocardio transmural, angina inestable, etc.
4. Intervalo QT prolongado (QTcF > 450 ms en hombres o 470 ms en mujeres), bloqueo completo de rama izquierda y bloqueo auriculoventricular de grado III.
5. Enfermedades autoinmunes o inflamatorias activas, como el lupus eritematoso sistémico, la psoriasis que requiere tratamiento sistémico, la artritis reumatoide, la enfermedad inflamatoria intestinal y la tiroiditis de Hashimoto, distintas de la diabetes tipo I, el hipotiroidismo que puede controlarse solo con terapia alternativa, las enfermedades de la piel que no requieren tratamiento sistémico (p. ej., vitíligo, psoriasis).
6. Otras neoplasias malignas se desarrollaron dentro de los 3 años posteriores a la inscripción, excluyendo: (1) carcinoma de cuello uterino radical in situ o cáncer de piel no melanoma; (2) el segundo cáncer primario que se curó por completo y sin recurrencia dentro de los 3 años; (3) Los investigadores creía que ambos cánceres primarios podrían beneficiarse de este estudio; (4) Los investigadores han descartado claramente a qué origen del tumor primario pertenecen las metástasis.
7. Eventos trombóticos inestables como trombosis venosa profunda, trombosis arterial y embolia pulmonar que requieren intervención terapéutica dentro de los 6 meses anteriores a la selección; Se excluye la formación de trombos asociada con el equipo de infusión.
8. El derrame pericárdico mal controlado, el derrame pleural y el derrame abdominal con síntomas clínicos no fueron adecuados para su inclusión por parte de los investigadores.
9. Hipertensión mal controlada con medicamentos antihipertensivos (presión arterial sistólica > 150 mmHg o presión arterial diastólica > 100 mmHg).
10. De acuerdo con CTCAE v5.0, los pacientes se definieron como ≥3 enfermedad pulmonar, ≥2 enfermedad pulmonar por radiación, presente o antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial (EPI).
11. Pacientes que recibieron radioterapia pulmonar dentro de los 6 meses con una dosis total ≥30 Gy.

12. Pacientes con metástasis activas del sistema nervioso central. Pero los investigadores creen que se pueden incluir pacientes con metástasis parenquimatosas cerebrales estables. La definición de estabilidad debe cumplir los siguientes cuatro requisitos:

    1. Estado libre de convulsiones que dura > 12 semanas con o sin medicación antiepiléptica;
    2. No hay necesidad de glucocorticoides;
    3. Dos exploraciones de resonancia magnética consecutivas (intervalo de exploración de al menos 4 semanas) mostraron un estado de imagen estable;
    4. Pacientes asintomáticos estables durante más de 1 mes después del tratamiento.
13. Pacientes con antecedentes de alergia a anticuerpos humanizados recombinantes o anticuerpos quiméricos humanos y de ratón o a cualquier componente del excipiente de BL-M07D1.
14. Receptores previos de trasplante de órganos o trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas (Alo-HSCT).
15. En tratamientos previos con antraciclinas, la dosis acumulada equivalente de doxorrubicina fue superior a 360 mg/m2.
16. Anticuerpo del virus de la inmunodeficiencia humana (HIVAb) positivo, tuberculosis activa, infección activa por el virus de la hepatitis B (número de copias de ADN-VHB > límite inferior de detección) o infección activa por el virus de la hepatitis C (anticuerpo VHC positivo y ARN-VHC > límite inferior de detección).
17. Infecciones activas que requieren tratamiento sistémico, como neumonía grave, bacteriemia, sepsis, etc.
18. Haber participado en otro ensayo clínico dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis (contando desde el momento de la última dosis).
19. Una mujer embarazada o lactante.
20. Otras condiciones incluidas en este ensayo clínico no se consideraron apropiadas.