En studie om effektiviteten av agomelatin i kombination med antipsykotika för att behandla negativa symtom vid schizofreni

Schizofreni är en grupp av allvarliga psykiska störningar av okänd etiologi, med betydande abnormiteter i kognitiva, tänkande, emotionella, beteendemässiga och andra aspekter av mentala aktiviteter, och kan leda till betydande yrkesmässiga och sociala funktionsskador. Enligt relevanta uppgifter från Världshälsoorganisationen, bland 135 sjukdomar eller hälsotillstånd som är vanliga för unga människor (i åldern 15-44), hamnar schizofreni på åttonde plats i den totala sjukdomsbördan, och står för 2,6 % av den totala sjukdomsbördan. Statistik från utvecklade länder visar att direkta utgifter orsakade av schizofreni står för 1,4 % - 2,8 % av de totala utgifterna för hälsoresurser. För närvarande finns det inga relevanta medicinska ekonomiska data i Kina, men det uppskattas att nästan 7 miljoner människor i Kina lider av schizofreni, vilket orsakar enorma medicinska utgifter varje år och också orsakar arbetsförluster för patienter och deras familjer. Schizofreni är fortfarande den huvudsakliga sjukdomen som leder till psykisk funktionsnedsättning för närvarande [1].

De kliniska manifestationerna av schizofreni inkluderar fem dimensioner: positiva symtom, negativa symtom, kognitiva symtom, aggression och fientlighet, ångest och depression. De antipsykotika som finns (inklusive typiska och atypiska antipsykotika) har en positiv effekt på positiva symtom, men har en dålig effekt på att förbättra symtomen i andra dimensioner. Ur prognosperspektiv har patienter med icke-positiva symtom som den huvudsakliga kliniska fasen vanligtvis dålig prognos. Den befintliga evidensen visar att en av huvudorsakerna till självmord hos schizofrena patienter är långvariga depressiva symtom, och negativa symtom, depression och kognitiva symtom är viktiga faktorer som påverkar behandlingsresultatet hos patienter. Behandlingen av negativa symtom är ett av kärnproblemen med schizofreni för närvarande, som fortfarande behöver utforskas mer. För närvarande har behandlingen av negativa symtom med andra generationens antipsykotika och antidepressiva medel fått stöd av några studier. Men på grund av antidepressiva läkemedels heterogenitet är ett stort antal forskningsresultat svåra att nå en enhetlig slutsats med hög evidensnivå. Den nuvarande kliniska erfarenheten menar att trots bristen på stark RCT-forskning tolereras de nya antidepressiva medlen väl och har färre biverkningar, vilket stödjer användningen av nya antidepressiva medel vid behandling av depressiva symtom hos schizofrena.

Patogenesen av schizofreni är mycket komplex. För närvarande spelar hypotesen om dopamindysfunktion en stor roll i de neurobiokemiska abnormiteterna av schizofreni. Carlsson et al förde fram hypotesen om dopamin neuroutvecklingsdefekt, som menar att kärnsymtomen vid schizofreni är kognitiv försämring och negativa symtom, vilket beror på avsaknaden av dopaminerg neurogenes. I det initiala tillståndet av sjukdomen har patientens hjärna otillräcklig dopaminerg nervfunktion. När belastningen av den mellersta hjärnbarken ökar (puberteten), visar det att funktionen hos den dopaminerga nervbanan är otillräcklig, vilket aktiverar återkopplingsregleringsvägen för neurotransmittorer i hjärnan. Kompenserande frisättning av dopamin leder till överdriven aktivering av dopaminerga nervbanor i hjärnan. mellanhjärnans limbiska system, vilket orsakar positiva symtom. Med den ytterligare förlängningen av sjukdomsförloppet och utvecklingen av sjukdomen är denna dopaminkompensationsmekanism fortfarande otillräcklig för att kompensera för den dopaminerga neurala funktionen, vilket leder till långvariga negativa symtom och kognitiv dysfunktion hos patienter.

Agomelatin är en ny typ av antidepressiva. Dess farmakologiska effekt realiseras genom att aktivera melatoninreceptorn (MT1/MT2) och antagonisera 5-HT2C-receptorn. Agomelatin antagoniserar 5-HT2C-receptorn och kan specifikt öka koncentrationen av noradrenalin och dopamin i den prefrontala cortex, och därigenom producera antidepressiva, ångestdämpande och andra effekter. Samtidigt kan aktiveringen av melatoninreceptorn i hjärnan återsynkronisera dygnsrytmen och den biologiska rytmen hos patienter och förbättra sömnrytmrubbningar och sömnfasstörningar orsakade av olika orsaker. Samtidigt, genom den synergistiska effekten av melatoninreceptoraktivering och 5-HT2C-receptorantagonism, kan den reglera steady-state-balansen av neurotransmittorer i hjärnan, särskilt mellan 5-HT och dopamin, och återställa neurala funktioner. Dessutom har studier visat att agomeratin har en viss roll i regenereringen av hippocampus neuroner och ombyggnaden av neurala kretsar [2]. En öppen och prospektiv studie utomlands omfattade 27 schizofrena patienter med depressiva symtom som fick en stabil dos av antipsykotiska läkemedel i kombination med agomeratin. Resultaten visade att efter 6 veckors akut behandling var de depressiva symtomen hos patienterna signifikant förbättrade. Samtidigt förbättrades också negativa symtom, övergripande psykopatologi och psykosocial prestation avsevärt, medan positiva symtom förblev stabila [3]. Därefter analyserade forskargruppen ytterligare data, som visade att efter 12 veckors behandling med agomeratin (6 veckors akut fas + 6 veckors stabil fas) förbättrades den kognitiva funktionen hos patienterna (förändringarna i MCCB-poäng var statistiskt olika ). Men på grund av bristen på kontroll i den experimentella designen, begränsningen av urvalsantal och andra skäl, ansåg forskargruppen att förbättringen av kognitiva funktioner hos patienter saknade klinisk betydelse. Det föreslås att utföra forskning med rimlig design för ytterligare verifiering. I Kina inkluderade ett enda center, enblind, kontrollerad studie utförd av Jingzhou Mental Health Center i Hubeiprovinsen 102 kroniska schizofrena patienter med negativa symtom. De delades slumpmässigt in i behandlingsgruppen för argomepratin i kombination med risperidon (52 fall) och behandlingsgruppen för enbart risperidon (50 fall). Resultaten visade att argomepratin i kombination med risperidon signifikant kunde förbättra de negativa symtomen hos patienter efter 6 månaders behandling, Förbättra patienternas livskvalitet [4, 5].

Ovanstående kliniska studier bekräftar att antipsykotiska läkemedel i kombination med agomeratin är säkra och genomförbara för behandling av schizofreni. Den kombinerade behandlingen har en positiv effekt för att förbättra de negativa symtomen och depressiva symtomen hos patienter. Långtidsbehandling kan ha effekten att förbättra den kognitiva funktionen hos patienter. Den nuvarande urvalsstorleken för klinisk forskning är dock liten, uppföljningsperioden är kort och de utvalda patienterna är partiska, vilket resulterar i låg evidensnivå. Dessutom har existerande studier inte studerat andra händelser (såsom återinläggningsfrekvens av alla orsaker, suicid/självstympning etc.) och den totala medicinska bördan för patienter under behandlingsprocessen, så det är svårt att bilda tillförlitliga evidensbaserade medicinska bevis för att främja utvecklingen av kliniska behandlingsplaner för schizofreni.

Sammanfattningsvis föreslås det att genomföra denna prospektiva, multicenter, verkliga studie av andra generationens antipsykotiska läkemedel kombinerat med agomeratin för schizofrenipatienter, i syfte att ytterligare analysera de övergripande fördelarna med den kombinerade agomeratinregimen för schizofrenipatienter, och att studera i detalj behandlingssvaren från patienter i den verkliga världen, och specifikt analysera effektiviteten och säkerheten för regimen, förstå fördelen med målpopulationen och den omfattande sjukdomsbördan för programmet, noggrant bedöma tillämpningsprincipen och de medicinska sociala fördelarna med programmet, och i slutändan främja utvecklingen av kliniska behandlingsprogram för schizofreni.