Uno studio sull'efficacia dell'agomelatina combinata con antipsicotici per trattare i sintomi negativi nella schizofrenia

La schizofrenia è un gruppo di gravi disturbi mentali di eziologia sconosciuta, con anomalie significative negli aspetti cognitivi, del pensiero, emotivi, comportamentali e di altro tipo delle attività mentali, e può portare a significativi danni alle funzioni occupazionali e sociali. Secondo i dati pertinenti dell'Organizzazione Mondiale della Sanità, tra 135 malattie o condizioni di salute comuni ai giovani (15-44 anni), la schizofrenia è all'ottavo posto nel carico totale di malattia, rappresentando il 2,6% del carico totale di malattia. Le statistiche dei paesi sviluppati mostrano che la spesa diretta causata dalla schizofrenia rappresenta l'1,4% - 2,8% della spesa totale per le risorse sanitarie. Al momento, non ci sono dati economici medici rilevanti in Cina, ma si stima che quasi 7 milioni di persone in Cina soffrano di schizofrenia, che causa enormi spese mediche ogni anno e causa anche la perdita di manodopera dei pazienti e delle loro famiglie. La schizofrenia è ancora oggi la principale malattia che porta alla disabilità mentale [1].

Le manifestazioni cliniche della schizofrenia comprendono cinque dimensioni: sintomi positivi, sintomi negativi, sintomi cognitivi, aggressività e ostilità, ansia e depressione. Gli antipsicotici esistenti (compresi gli antipsicotici tipici e atipici) hanno un effetto positivo sui sintomi positivi, ma hanno uno scarso effetto sul miglioramento dei sintomi in altre dimensioni. Dal punto di vista della prognosi, i pazienti con sintomi non positivi come fase clinica principale di solito hanno una prognosi infausta. Le prove esistenti mostrano che uno dei motivi principali del suicidio dei pazienti schizofrenici sono i sintomi depressivi a lungo termine e i sintomi negativi, la depressione e i sintomi cognitivi sono fattori importanti che influenzano l'esito del trattamento dei pazienti. Il trattamento dei sintomi negativi è attualmente uno dei problemi fondamentali della schizofrenia, che necessita ancora di ulteriori approfondimenti. Attualmente, il trattamento dei sintomi negativi con antipsicotici e antidepressivi di seconda generazione è stato supportato da alcuni studi. Tuttavia, a causa dell'eterogeneità degli antidepressivi, un gran numero di risultati della ricerca è difficile da raggiungere una conclusione unificata con un alto livello di evidenza. L'attuale esperienza clinica ritiene che, nonostante la mancanza di una forte ricerca RCT, i nuovi antidepressivi siano ben tollerati e abbiano meno effetti collaterali, il che supporta l'uso di nuovi antidepressivi nel trattamento dei sintomi depressivi degli schizofrenici.

La patogenesi della schizofrenia è molto complessa. Allo stato attuale, l'ipotesi della disfunzione della dopamina gioca un ruolo importante nelle anomalie neurobiochimiche della schizofrenia. Carlsson et al hanno avanzato l'ipotesi del difetto dello sviluppo neurologico della dopamina, che ritiene che i sintomi principali della schizofrenia siano il declino cognitivo e i sintomi negativi, dovuti alla mancanza di neurogenesi dopaminergica. Nello stato iniziale della malattia, il cervello dei pazienti ha una funzione nervosa dopaminergica insufficiente. Quando il carico della via della corteccia cerebrale media aumenta (pubertà), mostra che la funzione della via nervosa dopaminergica è insufficiente, attivando la via di regolazione del feedback dei neurotrasmettitori cerebrali, il rilascio compensatorio di dopamina porta a un'eccessiva attivazione della via neurale dopaminergica nel sistema limbico del mesencefalo, causando sintomi positivi. Con l'ulteriore estensione del decorso della malattia e lo sviluppo della malattia, questo meccanismo di compensazione della dopamina è ancora insufficiente per compensare la funzione neurale dopaminergica, che porta a sintomi negativi a lungo termine e disfunzione cognitiva dei pazienti.

L'agomelatina è un nuovo tipo di antidepressivo. Il suo effetto farmacologico si realizza attivando il recettore della melatonina (MT1/MT2) e antagonizzando il recettore 5-HT2C. L'agomelatina antagonizza il recettore 5-HT2C e può aumentare specificamente la concentrazione di noradrenalina e dopamina nella corteccia prefrontale, producendo così effetti antidepressivi, antiansia e altri. Allo stesso tempo, l'attivazione del recettore della melatonina nel cervello può risincronizzare il ritmo circadiano e il ritmo biologico dei pazienti e migliorare il disturbo del ritmo del sonno e il disturbo della fase del sonno causato da vari motivi. Allo stesso tempo, attraverso l'effetto sinergico dell'attivazione del recettore della melatonina e dell'antagonismo del recettore 5-HT2C, può regolare l'equilibrio dello stato stazionario dei neurotrasmettitori nel cervello, in particolare tra 5-HT e dopamina, e ripristinare la funzione neurale. Inoltre, gli studi hanno dimostrato che l'agomeratina ha un certo ruolo nella rigenerazione dei neuroni dell'ippocampo e nel rimodellamento dei circuiti neurali [2]. Uno studio aperto e prospettico all'estero ha incluso 27 pazienti schizofrenici con sintomi depressivi che hanno ricevuto una dose stabile di farmaci antipsicotici combinati con agomeratina. I risultati hanno mostrato che dopo 6 settimane di trattamento acuto, i sintomi depressivi dei pazienti erano significativamente migliorati. Allo stesso tempo, anche i sintomi negativi, la psicopatologia complessiva e le prestazioni psicosociali sono migliorate in modo significativo, mentre i sintomi positivi sono rimasti stabili [3]. Successivamente, il team di ricerca ha ulteriormente analizzato i dati, che hanno mostrato che dopo 12 settimane di trattamento con agomeratina (6 settimane di fase acuta + 6 settimane di fase stabile), la funzione cognitiva dei pazienti era migliorata (le variazioni nei punteggi MCCB erano statisticamente differenti ). Tuttavia, a causa della mancanza di controllo nel disegno sperimentale, della limitazione del numero di campioni e di altri motivi, il gruppo di ricerca ha ritenuto che il miglioramento della funzione cognitiva dei pazienti mancasse di significato clinico. Si suggerisce di condurre ricerche con un disegno ragionevole per ulteriori verifica. In Cina, un singolo centro, singolo cieco, studio controllato condotto dal Jingzhou Mental Health Center nella provincia di Hubei ha incluso 102 pazienti schizofrenici cronici con sintomi negativi. Sono stati divisi casualmente nel gruppo di trattamento con argomepratina in combinazione con risperidone (52 casi) e nel gruppo di trattamento con solo risperidone (50 casi). I risultati hanno mostrato che l'argomepratina combinata con risperidone potrebbe migliorare significativamente i sintomi negativi dei pazienti dopo 6 mesi di trattamento, migliorare la qualità della vita dei pazienti [4, 5].

Gli studi clinici di cui sopra confermano che i farmaci antipsicotici combinati con agomeratina sono sicuri e fattibili per il trattamento della schizofrenia. Il trattamento combinato ha un effetto positivo nel migliorare i sintomi negativi e i sintomi depressivi dei pazienti. Il trattamento a lungo termine può avere l'effetto di migliorare la funzione cognitiva dei pazienti. Tuttavia, l'attuale dimensione del campione di ricerca clinica è piccola, il periodo di follow-up è breve e i pazienti selezionati sono prevenuti, il che si traduce in un basso livello di evidenza. Inoltre, gli studi esistenti non hanno studiato altri eventi (come il tasso di riammissione per tutte le cause, eventi di suicidio/automutilazione, ecc.) e l'onere medico complessivo dei pazienti durante il processo di trattamento, quindi è difficile formare dati affidabili basati sull'evidenza prove mediche per promuovere lo sviluppo di piani di trattamento clinico per la schizofrenia.

Per riassumere, si propone di condurre questo studio prospettico, multicentrico e reale sui farmaci antipsicotici di seconda generazione combinati con agomeratina per i pazienti con schizofrenia, con l'obiettivo di analizzare ulteriormente i benefici complessivi del regime combinato con agomeratina per i pazienti con schizofrenia e studiare in dettaglio le risposte al trattamento dei pazienti nel mondo reale e analizzare in modo specifico l'efficacia e la sicurezza del regime, cogliere il vantaggio della popolazione target e il carico di malattia completo del programma, giudicare accuratamente il principio di applicazione e i benefici socio-sanitari del programma e promuovere infine lo sviluppo di un programma di trattamento clinico per la schizofrenia.