阿戈美拉汀联合抗精神病药物治疗精神分裂症阴性症状的疗效研究

精神分裂症是一组病因不明的严重精神障碍，在认知、思维、情感、行为等精神活动方面存在显着异常，可导致显着的职业和社会功能损害。 根据世界卫生组织的相关数据，在年轻人（15-44岁）常见的135种疾病或健康状况中，精神分裂症在总疾病负担中排名第八，占总疾病负担的2.6%。 发达国家统计显示，精神分裂症引起的直接支出占卫生资源总支出的1.4%～2.8%。 目前我国尚无相关医疗经济数据，但据估计，我国有近700万人患有精神分裂症，每年造成巨大的医疗支出，也造成患者及家属的劳动力流失。 精神分裂症仍是目前导致精神残疾的主要疾病[1]。

精神分裂症的临床表现包括五个维度：阳性症状、阴性症状、认知症状、攻击性和敌意、焦虑和抑郁。 现有的抗精神病药（包括典型和非典型抗精神病药）对阳性症状有积极作用，但对其他维度的症状改善作用较差。 从预后的角度来看，以非阳性症状为主要临床阶段的患者通常预后较差。 现有证据表明，精神分裂症患者自杀的主要原因之一是长期的抑郁症状，而阴性症状、抑郁和认知症状是影响患者治疗结果的重要因素。 阴性症状的治疗是目前精神分裂症的核心问题之一，仍需进一步探索。 目前，用第二代抗精神病药和抗抑郁药治疗阴性症状已得到一些研究的支持。 但由于抗抑郁药物的异质性，大量的研究结果难以得出证据水平高的统一结论。 目前的临床经验认为，尽管缺乏强有力的RCT研究，但新型抗抑郁药耐受性好、副作用小，支持新型抗抑郁药用于治疗精神分裂症患者的抑郁症状。

精神分裂症的发病机制非常复杂。 目前，多巴胺功能障碍假说在精神分裂症的神经生化异常中起主要作用。 Carlsson等提出多巴胺神经发育缺陷假说，认为精神分裂症的核心症状是认知能力下降和阴性症状，这是由于缺乏多巴胺能神经发生所致。 在疾病的初始状态下，患者的大脑多巴胺能神经功能不足。 当大脑皮层中通路负荷增加时（青春期），表明多巴胺能神经通路功能不足，激活脑神经递质的反馈调节通路，代偿性释放多巴胺导致多巴胺能神经通路过度激活。中脑边缘系统，引起阳性症状。 随着病程的进一步延长和病情的发展，这种多巴胺代偿机制仍不足以代偿多巴胺能神经功能，导致患者出现长期的阴性症状和认知功能障碍。

阿戈美拉汀是一种新型抗抑郁药。 其药理作用是通过激活褪黑激素受体（MT1/MT2）和拮抗5-HT2C受体来实现的。 阿戈美拉汀通过拮抗5-HT2C受体，可特异性增加前额皮质去甲肾上腺素和多巴胺的浓度，从而产生抗抑郁、抗焦虑等作用。 同时，脑内褪黑激素受体的激活可以使患者的昼夜节律和生物节律重新同步，改善各种原因引起的睡眠节律紊乱和睡眠时相紊乱。 同时，通过褪黑激素受体激活和5-HT2C受体拮抗作用的协同作用，调节脑内神经递质尤其是5-HT与多巴胺之间的稳态平衡，恢复神经功能。 此外，研究表明，阿戈美拉汀对海马神经元的再生和神经回路的重塑具有一定的作用[2]。 国外一项开放性前瞻性研究纳入了 27 例有抑郁症状的精神分裂症患者，他们接受了稳定剂量的抗精神病药物联合阿戈美拉汀治疗。 结果显示，经过6周的急性期治疗，患者的抑郁症状明显改善。 同时，阴性症状、总体精神病理学和社会心理表现也有显着改善，而阳性症状则保持稳定[3]。 随后，研究团队进一步分析数据显示，阿戈美拉汀治疗12周（急性期6周+稳定期6周）后，患者的认知功能得到改善（MCCB评分变化有统计学差异） ). 但由于实验设计缺乏可控性、样本数量限制等原因，研究团队认为患者认知功能的改善缺乏临床意义，建议进一步开展设计合理的研究确认。 在中国，湖北省荆州市精神卫生中心开展的一项单中心、单盲、对照研究纳入了 102 名阴性症状的慢性精神分裂症患者。 随机分为阿戈美普拉汀联合利培酮治疗组（52例）和利培酮单药治疗组（50例）。 结果显示，阿戈美拉汀联合利培酮治疗6个月后可显着改善患者的阴性症状，提高患者的生活质量[4, 5]。

上述临床研究证实，抗精神病药联合阿戈美拉汀治疗精神分裂症是安全可行的。 联合治疗对改善患者的阴性症状和抑郁症状具有积极作用。 长期治疗可能有改善患者认知功能的作用。 但目前临床研究样本量小，随访时间短，选择的患者存在偏倚，导致证据等级低。 此外，现有研究并未研究其他事件（如全因再入院率、自杀/自残事件等）和患者在治疗过程中的总体医疗负担，因此难以形成可靠的循证证据促进精神分裂症临床治疗方案制定的医学证据。

综上所述，拟开展本次第二代抗精神病药联合阿戈美拉汀治疗精神分裂症患者的前瞻性、多中心、真实世界研究，旨在进一步分析联合阿戈美拉汀方案治疗精神分裂症患者的总体获益，并研究详细了解患者在现实世界中的治疗反应，具体分析方案的有效性和安全性，把握方案的优势目标人群和综合疾病负担，准确判断方案的应用原则和医疗社会效益，并最终推动精神分裂症临床治疗方案的制定。