Badanie skuteczności agomelatyny w połączeniu z lekami przeciwpsychotycznymi w leczeniu negatywnych objawów schizofrenii

Schizofrenia to grupa ciężkich zaburzeń psychicznych o nieznanej etiologii, charakteryzujących się znacznymi nieprawidłowościami w zakresie funkcji poznawczych, myślenia, emocji, zachowania i innych aspektów aktywności umysłowej, które mogą prowadzić do znacznego upośledzenia funkcji zawodowych i społecznych. Według odpowiednich danych Światowej Organizacji Zdrowia, wśród 135 chorób lub schorzeń typowych dla młodych ludzi (w wieku 15-44 lata), schizofrenia zajmuje ósme miejsce w ogólnym obciążeniu chorobami, stanowiąc 2,6% całkowitego obciążenia chorobami. Statystyki z krajów rozwiniętych pokazują, że bezpośrednie wydatki spowodowane schizofrenią stanowią 1,4% - 2,8% całkowitych wydatków na środki ochrony zdrowia. Obecnie nie ma odpowiednich medycznych danych ekonomicznych w Chinach, ale szacuje się, że prawie 7 milionów ludzi w Chinach cierpi na schizofrenię, która każdego roku powoduje ogromne wydatki medyczne, a także powoduje utratę pracy pacjentów i ich rodzin. Schizofrenia jest obecnie nadal główną chorobą prowadzącą do upośledzenia umysłowego [1].

Objawy kliniczne schizofrenii obejmują pięć wymiarów: objawy pozytywne, objawy negatywne, objawy poznawcze, agresję i wrogość, lęk i depresję. Istniejące leki przeciwpsychotyczne (w tym typowe i atypowe leki przeciwpsychotyczne) mają pozytywny wpływ na objawy pozytywne, ale mają słaby wpływ na poprawę objawów w innych wymiarach. Z perspektywy rokowania pacjenci z niepożądanymi objawami jako główną fazą kliniczną mają zwykle złe rokowanie. Istniejące dowody wskazują, że jedną z głównych przyczyn samobójstw pacjentów ze schizofrenią są długotrwałe objawy depresyjne, a objawy negatywne, depresja i objawy poznawcze są ważnymi czynnikami wpływającymi na wynik leczenia pacjentów. Leczenie objawów negatywnych jest obecnie jednym z podstawowych problemów schizofrenii, który wciąż wymaga dalszych badań. Obecnie niektóre badania potwierdzają leczenie objawów negatywnych lekami przeciwpsychotycznymi i przeciwdepresyjnymi drugiej generacji. Jednak ze względu na heterogenność leków przeciwdepresyjnych, duża liczba wyników badań jest trudna do sformułowania jednolitego wniosku przy wysokim poziomie dowodów. Aktualne doświadczenie kliniczne pozwala sądzić, że pomimo braku mocnych badań RCT nowe leki przeciwdepresyjne są dobrze tolerowane i mają mniej skutków ubocznych, co przemawia za stosowaniem nowych leków przeciwdepresyjnych w leczeniu objawów depresyjnych u schizofreników.

Patogeneza schizofrenii jest bardzo złożona. Obecnie hipoteza dysfunkcji dopaminy odgrywa główną rolę w neurobiochemicznych nieprawidłowościach schizofrenii. Carlsson i wsp. wysunęli hipotezę neurorozwojowego defektu dopaminergicznego, według której głównymi objawami schizofrenii są pogorszenie funkcji poznawczych i objawy negatywne, co wynika z braku neurogenezy dopaminergicznej. W początkowym stanie choroby mózg pacjentów ma niewystarczającą funkcję nerwów dopaminergicznych. Zwiększenie obciążenia szlaku środkowej kory mózgowej (dojrzewanie) świadczy o niewystarczającej funkcji szlaku dopaminergicznego, aktywując szlak regulacji sprzężenia zwrotnego neuroprzekaźników mózgowych, Kompensacyjne uwalnianie dopaminy prowadzi do nadmiernej aktywacji dopaminergicznego szlaku nerwowego w układ limbiczny śródmózgowia, powodując objawy pozytywne. Wraz z dalszym wydłużaniem się przebiegu choroby i rozwojem choroby ten mechanizm kompensacji dopaminy jest wciąż niewystarczający do kompensacji dopaminergicznej funkcji nerwowej, co prowadzi do długotrwałych objawów negatywnych i dysfunkcji poznawczych pacjentów.

Agomelatyna jest nowym rodzajem leku przeciwdepresyjnego. Jego działanie farmakologiczne realizowane jest poprzez aktywację receptora melatoninowego (MT1/MT2) oraz antagonizowanie receptora 5-HT2C. Agomelatyna jest antagonistą receptora 5-HT2C i może swoiście zwiększać stężenie noradrenaliny i dopaminy w korze przedczołowej, wywołując w ten sposób działanie przeciwdepresyjne, przeciwlękowe i inne. Jednocześnie aktywacja receptora melatoniny w mózgu może ponownie zsynchronizować rytm dobowy i rytm biologiczny pacjentów oraz poprawić zaburzenia rytmu snu i zaburzenia fazy snu spowodowane różnymi przyczynami. Jednocześnie, poprzez synergistyczne działanie aktywacji receptora melatoniny i antagonizmu receptora 5-HT2C, może regulować stan równowagi neuroprzekaźników w mózgu, zwłaszcza między 5-HT a dopaminą, oraz przywracać funkcje nerwowe. Ponadto badania wykazały, że agomeratyna odgrywa pewną rolę w regeneracji neuronów hipokampa i przebudowie obwodów nerwowych [2]. Otwarte i prospektywne badanie zagraniczne obejmowało 27 pacjentów ze schizofrenią z objawami depresyjnymi, którzy otrzymywali stabilną dawkę leków przeciwpsychotycznych w połączeniu z agomeratyną. Wyniki pokazały, że po 6 tygodniach ostrego leczenia objawy depresyjne u pacjentów uległy znacznej poprawie. Jednocześnie objawy negatywne, ogólna psychopatologia i sprawność psychospołeczna również uległy znacznej poprawie, podczas gdy objawy pozytywne pozostały stabilne [3]. Następnie zespół badawczy dalej analizował dane, z których wynika, że ​​po 12 tygodniach leczenia agomeratyną (6 tygodni fazy ostrej + 6 tygodni fazy stabilnej) nastąpiła poprawa funkcji poznawczych pacjentów (zmiany w punktacji MCCB były statystycznie różne ). Jednak ze względu na brak kontroli w projekcie eksperymentu, ograniczenie liczby próbek i inne przyczyny, zespół badawczy uważał, że poprawa funkcji poznawczych pacjentów nie ma znaczenia klinicznego. weryfikacja. W Chinach jednoośrodkowe, pojedynczo ślepe, kontrolowane badanie przeprowadzone przez Centrum Zdrowia Psychicznego Jingzhou w prowincji Hubei obejmowało 102 pacjentów z przewlekłą schizofrenią z objawami negatywnymi. Zostali oni losowo podzieleni na grupę leczoną argomepratyną w skojarzeniu z rysperydonem (52 ​​przypadki) oraz grupę leczoną samym rysperydonem (50 przypadków). Wyniki wykazały, że argomepratyna połączona z risperidonem może znacząco złagodzić objawy negatywne u pacjentów po 6 miesiącach leczenia, poprawić jakość życia pacjentów [4, 5].

Powyższe badania kliniczne potwierdzają, że leki przeciwpsychotyczne w połączeniu z agomeratyną są bezpieczne i możliwe do zastosowania w leczeniu schizofrenii. Leczenie skojarzone ma pozytywny wpływ na złagodzenie objawów negatywnych i depresyjnych pacjentów. Długotrwałe leczenie może mieć wpływ na poprawę funkcji poznawczych pacjentów. Jednak wielkość próby w obecnych badaniach klinicznych jest niewielka, okres obserwacji jest krótki, a wybrani pacjenci są stronniczy, co skutkuje niskim poziomem dowodów. Ponadto w istniejących badaniach nie analizowano innych zdarzeń (takich jak odsetek ponownych hospitalizacji z dowolnej przyczyny, samobójstwa/samookaleczenia itp.) ani ogólnego obciążenia medycznego pacjentów w trakcie procesu leczenia, dlatego trudno jest sformułować wiarygodne, oparte na dowodach dowody medyczne w celu promowania rozwoju planów leczenia klinicznego schizofrenii.

Podsumowując, proponuje się przeprowadzenie tego prospektywnego, wieloośrodkowego, rzeczywistego badania nad lekami przeciwpsychotycznymi drugiej generacji w skojarzeniu z agomeratyną u pacjentów ze schizofrenią, w celu dalszej analizy ogólnych korzyści ze skojarzonego schematu agomeratyny u pacjentów ze schizofrenią oraz zbadanie szczegółowo poznać reakcje pacjentów na leczenie w świecie rzeczywistym, a konkretnie przeanalizować skuteczność i bezpieczeństwo schematu, uchwycić przewagę grupy docelowej i kompleksowe obciążenie chorobą programu, dokładnie ocenić zasadę stosowania i medyczne korzyści społeczne programu, oraz ostatecznie promować rozwój programu klinicznego leczenia schizofrenii.