En undersøgelse af effektiviteten af ​​agomelatin kombineret med antipsykotika til behandling af negative symptomer ved skizofreni

Skizofreni er en gruppe af alvorlige psykiske lidelser af ukendt ætiologi, med betydelige abnormiteter i kognitive, tænkning, følelsesmæssige, adfærdsmæssige og andre aspekter af mentale aktiviteter, og kan føre til betydelige erhvervsmæssige og sociale funktionsskader. Ifølge de relevante data fra Verdenssundhedsorganisationen rangerer skizofreni blandt 135 sygdomme eller sundhedstilstande, der er fælles for unge mennesker (i alderen 15-44), nummer otte i den samlede sygdomsbyrde, og tegner sig for 2,6 % af den samlede sygdomsbyrde. Statistik fra udviklede lande viser, at direkte udgifter forårsaget af skizofreni tegner sig for 1,4 % - 2,8 % af de samlede udgifter til sundhedsressourcer. På nuværende tidspunkt er der ingen relevante medicinske økonomiske data i Kina, men det anslås, at næsten 7 millioner mennesker i Kina lider af skizofreni, hvilket forårsager enorme medicinske udgifter hvert år og også forårsager arbejdstab for patienter og deres familier. Skizofreni er stadig den vigtigste sygdom, der fører til psykisk handicap i øjeblikket [1].

De kliniske manifestationer af skizofreni omfatter fem dimensioner: positive symptomer, negative symptomer, kognitive symptomer, aggression og fjendtlighed, angst og depression. De eksisterende antipsykotika (herunder typiske og atypiske antipsykotika) har en positiv effekt på positive symptomer, men har en ringe effekt på at forbedre symptomer i andre dimensioner. Fra et prognoseperspektiv har patienter med ikke-positive symptomer som den primære kliniske fase normalt dårlig prognose. Den eksisterende evidens viser, at en af ​​hovedårsagerne til selvmord hos skizofrene patienter er langvarige depressive symptomer, og negative symptomer, depression og kognitive symptomer er vigtige faktorer, der påvirker patienternes behandlingsresultat. Behandlingen af ​​negative symptomer er et af kerneproblemerne ved skizofreni i øjeblikket, som stadig kræver mere udforskning. På nuværende tidspunkt er behandlingen af ​​negative symptomer med andengenerations antipsykotika og antidepressiva blevet understøttet af nogle undersøgelser. På grund af antidepressivas heterogenitet er et stort antal forskningsresultater dog vanskelige at nå til en samlet konklusion med et højt evidensniveau. De nuværende kliniske erfaringer mener, at trods manglen på stærk RCT-forskning, så tolereres de nye antidepressiva godt og har færre bivirkninger, hvilket understøtter brugen af ​​nye antidepressiva i behandlingen af ​​depressive symptomer hos skizofrene.

Patogenesen af ​​skizofreni er meget kompleks. På nuværende tidspunkt spiller hypotesen om dopamindysfunktion en stor rolle i de neurobiokemiske abnormiteter ved skizofreni. Carlsson et al fremsatte hypotesen om dopamin neuroudviklingsdefekt, som mener, at kernesymptomerne ved skizofreni er kognitiv tilbagegang og negative symptomer, som skyldes manglen på dopaminerg neurogenese. I sygdommens begyndelsestilstand har patientens hjerne utilstrækkelig dopaminerg nervefunktion. Når belastningen af ​​den midterste hjernebarkbane øges (puberteten), viser det, at funktionen af ​​den dopaminerge nervebane er utilstrækkelig, hvilket aktiverer feedbackreguleringsvejen for hjerneneurotransmittere. Kompensatorisk frigivelse af dopamin fører til overdreven aktivering af dopaminerge nervebaner i hjernen. mellemhjernens limbiske system, hvilket forårsager positive symptomer. Med den yderligere forlængelse af sygdomsforløbet og udviklingen af ​​sygdommen er denne dopaminkompensationsmekanisme stadig utilstrækkelig til at kompensere for den dopaminerge neurale funktion, som fører til langsigtede negative symptomer og kognitiv dysfunktion hos patienter.

Agomelatin er en ny type antidepressiv medicin. Dens farmakologiske virkning realiseres ved at aktivere melatoninreceptoren (MT1/MT2) og antagonisere 5-HT2C-receptoren. Agomelatin antagoniserer 5-HT2C-receptoren og kan specifikt øge koncentrationen af ​​noradrenalin og dopamin i den præfrontale cortex, og derved producere antidepressiva, angstdæmpende og andre effekter. Samtidig kan aktiveringen af ​​melatoninreceptoren i hjernen resynkronisere patienters døgnrytme og biologiske rytme og forbedre søvnrytmeforstyrrelser og søvnfaseforstyrrelser forårsaget af forskellige årsager. Samtidig kan det gennem den synergistiske virkning af melatoninreceptoraktivering og 5-HT2C-receptorantagonisme regulere steady-state balancen af ​​neurotransmittere i hjernen, især mellem 5-HT og dopamin, og genoprette neural funktion. Derudover har undersøgelser vist, at agomeratin har en vis rolle i regenereringen af ​​hippocampale neuroner og remodelleringen af ​​neurale kredsløb [2]. Et åbent og prospektivt studie i udlandet omfattede 27 skizofrene patienter med depressive symptomer, som fik en stabil dosis af antipsykotisk medicin kombineret med agomeratin. Resultaterne viste, at efter 6 ugers akut behandling var patienternes depressive symptomer signifikant forbedret. Samtidig forbedredes negative symptomer, overordnet psykopatologi og psykosocial præstation også markant, mens positive symptomer forblev stabile [3]. Efterfølgende analyserede forskerholdet dataene yderligere, som viste, at efter 12 ugers behandling med agomeratin (6 ugers akut fase+6 ugers stabil fase) var patienternes kognitive funktion forbedret (ændringerne i MCCB-score var statistisk forskellige ). Men på grund af manglen på kontrol i det eksperimentelle design, begrænsningen af ​​prøveantallet og andre årsager, mente forskerholdet, at forbedringen af ​​patienters kognitive funktion manglede klinisk betydning. Det foreslås at udføre forskning med rimeligt design for yderligere verifikation. I Kina omfattede et enkelt center, enkeltblindt, kontrolleret undersøgelse udført af Jingzhou Mental Health Center i Hubei-provinsen 102 kroniske skizofrene patienter med negative symptomer. De blev tilfældigt opdelt i behandlingsgruppen for argomepratin kombineret med risperidon (52 tilfælde) og behandlingsgruppen for risperidon alene (50 tilfælde). Resultaterne viste, at argomepratin kombineret med risperidon signifikant kunne forbedre de negative symptomer hos patienter efter 6 måneders behandling, Forbedre patienternes livskvalitet [4, 5].

Ovenstående kliniske undersøgelser bekræfter, at antipsykotiske lægemidler kombineret med agomeratin er sikre og mulige til behandling af skizofreni. Den kombinerede behandling har en positiv effekt til at forbedre de negative symptomer og depressive symptomer hos patienter. Langtidsbehandling kan have den effekt at forbedre patienternes kognitive funktion. Imidlertid er den nuværende stikprøvestørrelse for klinisk forskning lille, opfølgningsperioden er kort, og de udvalgte patienter er partiske, hvilket resulterer i et lavt evidensniveau. Derudover har eksisterende undersøgelser ikke undersøgt andre hændelser (såsom genindlæggelsesraten af ​​alle årsager, hændelser med selvmord/selv lemlæstelse osv.) og den samlede medicinske byrde af patienter under behandlingsprocessen, så det er vanskeligt at danne pålidelig evidensbaseret medicinsk dokumentation for at fremme udviklingen af ​​kliniske behandlingsplaner for skizofreni.

For at opsummere foreslås det at udføre denne prospektive, multicenter, virkelige verdensundersøgelse af andengenerations antipsykotiske lægemidler kombineret med agomeratin til skizofrenipatienter, med det formål yderligere at analysere de overordnede fordele ved den kombinerede agomeratinbehandling for skizofrenipatienter, og at studere i detaljer behandlingsreaktionerne fra patienter i den virkelige verden, og specifikt analysere effektiviteten og sikkerheden af ​​kuren, forstå fordelene ved målgruppen og den omfattende sygdomsbyrde af programmet, nøjagtigt bedømme anvendelsesprincippet og de medicinske sociale fordele ved programmet, og i sidste ende fremme udviklingen af ​​et klinisk behandlingsprogram for skizofreni.