Een onderzoek naar de werkzaamheid van agomelatine in combinatie met antipsychotica om negatieve symptomen bij schizofrenie te behandelen

Schizofrenie is een groep ernstige psychische stoornissen van onbekende etiologie, met significante afwijkingen in cognitieve, denk-, emotionele, gedrags- en andere aspecten van mentale activiteiten, en kan leiden tot aanzienlijke beroepsmatige en sociale functieschade. Volgens de relevante gegevens van de Wereldgezondheidsorganisatie staat schizofrenie van de 135 ziekten of gezondheidsproblemen die veel voorkomen bij jongeren (15-44 jaar) op de achtste plaats in de totale ziektelast, goed voor 2,6% van de totale ziektelast. Statistieken uit ontwikkelde landen tonen aan dat directe uitgaven veroorzaakt door schizofrenie 1,4% - 2,8% uitmaken van de totale uitgaven voor gezondheidszorg. Op dit moment zijn er geen relevante medisch-economische gegevens in China, maar naar schatting lijden bijna 7 miljoen mensen in China aan schizofrenie, wat elk jaar enorme medische uitgaven met zich meebrengt en ook zorgt voor arbeidsverlies van patiënten en hun families. Schizofrenie is op dit moment nog steeds de belangrijkste ziekte die leidt tot mentale beperkingen [1].

De klinische manifestaties van schizofrenie omvatten vijf dimensies: positieve symptomen, negatieve symptomen, cognitieve symptomen, agressie en vijandigheid, angst en depressie. De bestaande antipsychotica (inclusief typische en atypische antipsychotica) hebben een positief effect op positieve symptomen, maar hebben een slecht effect op het verbeteren van symptomen in andere dimensies. Vanuit het perspectief van de prognose hebben patiënten met niet-positieve symptomen als belangrijkste klinische fase meestal een slechte prognose. Het bestaande bewijs toont aan dat een van de belangrijkste redenen voor zelfmoord van schizofrene patiënten langdurige depressieve symptomen zijn, en dat negatieve symptomen, depressie en cognitieve symptomen belangrijke factoren zijn die het behandelresultaat van patiënten beïnvloeden. De behandeling van negatieve symptomen is momenteel een van de kernproblemen van schizofrenie, die nog verder moet worden onderzocht. Momenteel wordt de behandeling van negatieve symptomen met antipsychotica en antidepressiva van de tweede generatie ondersteund door enkele onderzoeken. Vanwege de heterogeniteit van antidepressiva is het voor een groot aantal onderzoeksresultaten echter moeilijk om tot een uniforme conclusie met een hoog bewijsniveau te komen. De huidige klinische ervaring is van mening dat ondanks het ontbreken van sterk RCT-onderzoek, de nieuwe antidepressiva goed worden verdragen en minder bijwerkingen hebben, wat het gebruik van nieuwe antidepressiva bij de behandeling van depressieve symptomen van schizofrenen ondersteunt.

De pathogenese van schizofrenie is zeer complex. Momenteel speelt de hypothese van dopaminedisfunctie een belangrijke rol in de neurobiochemische afwijkingen van schizofrenie. Carlsson et al. brachten de hypothese naar voren van een dopamine-neuroontwikkelingsdefect, dat gelooft dat de kernsymptomen van schizofrenie cognitieve achteruitgang en negatieve symptomen zijn, wat te wijten is aan het ontbreken van dopaminerge neurogenese. In de begintoestand van de ziekte hebben de hersenen van de patiënt onvoldoende dopaminerge zenuwfunctie. Wanneer de belasting van het middelste hersenschorspad toeneemt (puberteit), toont dit aan dat de functie van het dopaminerge zenuwpad onvoldoende is, waardoor het feedbackregulatiepad van hersenneurotransmitters wordt geactiveerd. Compenserende afgifte van dopamine leidt tot overmatige activering van het dopaminerge neurale pad in de limbisch systeem van de middenhersenen, wat positieve symptomen veroorzaakt. Met de verdere verlenging van het ziekteverloop en de ontwikkeling van de ziekte is dit dopamine-compensatiemechanisme nog steeds onvoldoende om de dopaminerge neurale functie te compenseren, wat leidt tot langdurige negatieve symptomen en cognitieve disfunctie van patiënten.

Agomelatine is een nieuw type antidepressivum. Het farmacologische effect wordt bereikt door de melatoninereceptor (MT1/MT2) te activeren en de 5-HT2C-receptor te antagoneren. Agomelatine antagoneert de 5-HT2C-receptor en kan specifiek de concentratie van noradrenaline en dopamine in de prefrontale cortex verhogen, waardoor antidepressiva, anti-angst en andere effecten worden geproduceerd. Tegelijkertijd kan de activering van de melatoninereceptor in de hersenen het circadiane ritme en het biologische ritme van patiënten opnieuw synchroniseren en de slaapritmestoornis en slaapfase-stoornis veroorzaakt door verschillende redenen verbeteren. Tegelijkertijd kan het door het synergetische effect van melatoninereceptoractivering en 5-HT2C-receptorantagonisme de steady-state balans van neurotransmitters in de hersenen reguleren, vooral tussen 5-HT en dopamine, en de neurale functie herstellen. Bovendien hebben studies aangetoond dat agomeratine een bepaalde rol speelt bij de regeneratie van hippocampale neuronen en de hermodellering van neurale circuits [2]. Een open en prospectieve studie in het buitenland omvatte 27 schizofrene patiënten met depressieve symptomen die een stabiele dosis antipsychotica in combinatie met agomeratine kregen. De resultaten toonden aan dat na 6 weken acute behandeling de depressieve symptomen van de patiënten aanzienlijk waren verbeterd. Tegelijkertijd verbeterden ook de negatieve symptomen, de algehele psychopathologie en psychosociale prestaties aanzienlijk, terwijl de positieve symptomen stabiel bleven [3]. Vervolgens analyseerde het onderzoeksteam de gegevens verder, waaruit bleek dat na 12 weken behandeling met agomeratine (6 weken acute fase + 6 weken stabiele fase) de cognitieve functie van patiënten was verbeterd (de veranderingen in MCCB-scores waren statistisch verschillend ). Vanwege het gebrek aan controle in het experimentele ontwerp, de beperking van het aantal monsters en andere redenen, geloofde het onderzoeksteam echter dat de verbetering van de cognitieve functie van patiënten geen klinische betekenis had. Er wordt voorgesteld om onderzoek uit te voeren met een redelijk ontwerp voor verdere verificatie. In China omvatte een single-center, single-blind, gecontroleerd onderzoek, uitgevoerd door het Jingzhou Mental Health Center in de provincie Hubei, 102 chronische schizofrene patiënten met negatieve symptomen. Ze werden willekeurig verdeeld in de behandelingsgroep van argomepratine in combinatie met risperidon (52 gevallen) en de behandelingsgroep van alleen risperidon (50 gevallen). De resultaten toonden aan dat argomepratine in combinatie met risperidon de negatieve symptomen van patiënten na 6 maanden behandeling aanzienlijk kon verbeteren en de kwaliteit van leven van patiënten kon verbeteren [4, 5].

Bovenstaande klinische onderzoeken bevestigen dat antipsychotica in combinatie met agomeratine veilig en haalbaar zijn voor de behandeling van schizofrenie. De gecombineerde behandeling heeft een positief effect op het verbeteren van de negatieve symptomen en depressieve symptomen van patiënten. Langdurige behandeling kan tot gevolg hebben dat de cognitieve functie van patiënten verbetert. De huidige steekproefomvang voor klinisch onderzoek is echter klein, de follow-upperiode is kort en de geselecteerde patiënten zijn bevooroordeeld, wat resulteert in een laag bewijsniveau. Bovendien hebben bestaande onderzoeken geen andere gebeurtenissen bestudeerd (zoals het aantal heropnames door alle oorzaken, zelfmoord/automutilatie, enz.) en de algehele medische belasting van patiënten tijdens het behandelingsproces, dus het is moeilijk om betrouwbare, op bewijs gebaseerde medisch bewijs om de ontwikkeling van klinische behandelplannen voor schizofrenie te bevorderen.

Samenvattend wordt voorgesteld om deze prospectieve, multicenter, real-world studie uit te voeren van antipsychotica van de tweede generatie gecombineerd met agomeratine voor schizofreniepatiënten, met als doel de algehele voordelen van het gecombineerde agomeratine-regime voor schizofreniepatiënten verder te analyseren, en in detail de behandelingsreacties van patiënten in de echte wereld, en specifiek de effectiviteit en veiligheid van het regime analyseren, het voordeel van de doelgroep en de uitgebreide ziektelast van het programma begrijpen, het toepassingsprincipe en de medische sociale voordelen van het programma nauwkeurig beoordelen, en uiteindelijk de ontwikkeling van een klinisch behandelingsprogramma voor schizofrenie bevorderen.