En studie om effekten av agomelatin kombinert med antipsykotika for å behandle negative symptomer ved schizofreni

Schizofreni er en gruppe av alvorlige psykiske lidelser av ukjent etiologi, med betydelige abnormiteter i kognitive, tenkningsmessige, emosjonelle, atferdsmessige og andre aspekter ved mentale aktiviteter, og kan føre til betydelig skade på yrkes- og sosial funksjon. I følge relevante data fra Verdens helseorganisasjon, blant 135 sykdommer eller helsetilstander som er vanlige for unge mennesker (i alderen 15-44), rangerer schizofreni på åttende plass i den totale sykdomsbyrden, og utgjør 2,6 % av den totale sykdomsbyrden. Statistikk fra utviklede land viser at direkte utgifter forårsaket av schizofreni utgjør 1,4 % - 2,8 % av de totale helseressursutgiftene. For tiden er det ingen relevante medisinske økonomiske data i Kina, men det er anslått at nesten 7 millioner mennesker i Kina lider av schizofreni, som forårsaker enorme medisinske utgifter hvert år, og også forårsaker arbeidstap for pasienter og deres familier. Schizofreni er fortsatt hovedsykdommen som fører til psykisk funksjonshemming for tiden [1].

De kliniske manifestasjonene av schizofreni inkluderer fem dimensjoner: positive symptomer, negative symptomer, kognitive symptomer, aggresjon og fiendtlighet, angst og depresjon. De eksisterende antipsykotika (inkludert typiske og atypiske antipsykotika) har en positiv effekt på positive symptomer, men har en dårlig effekt på å bedre symptomer i andre dimensjoner. Fra prognoseperspektivet har pasienter med ikke-positive symptomer som den viktigste kliniske fasen vanligvis dårlig prognose. Eksisterende bevis viser at en av hovedårsakene til selvmord hos schizofrene pasienter er langvarige depressive symptomer, og negative symptomer, depresjon og kognitive symptomer er viktige faktorer som påvirker behandlingsresultatet til pasienter. Behandling av negative symptomer er et av kjerneproblemene ved schizofreni for tiden, som fortsatt trenger mer utforskning. For tiden har behandling av negative symptomer med andregenerasjons antipsykotika og antidepressiva blitt støttet av noen studier. På grunn av antidepressivas heterogenitet er det imidlertid vanskelig å komme til en enhetlig konklusjon med et stort antall forskningsresultater med høyt bevisnivå. Den nåværende kliniske erfaringen mener at til tross for mangel på sterk RCT-forskning, tolereres de nye antidepressiva godt og har mindre bivirkninger, noe som understøtter bruken av nye antidepressiva i behandlingen av depressive symptomer hos schizofrene.

Patogenesen til schizofreni er svært kompleks. For tiden spiller hypotesen om dopamindysfunksjon en stor rolle i de nevrobiokjemiske abnormitetene ved schizofreni. Carlsson et al fremmer hypotesen om dopamin nevroutviklingsdefekt, som mener at kjernesymptomene ved schizofreni er kognitiv tilbakegang og negative symptomer, som skyldes mangel på dopaminerg nevrogenese. I starttilstanden til sykdommen har pasientens hjerne utilstrekkelig dopaminerg nervefunksjon. Når belastningen av den midtre hjernebarken øker (pubertet), viser det at funksjonen til den dopaminerge nervebanen er utilstrekkelig, og aktiverer tilbakemeldingsreguleringsveien til hjernenevrotransmittere. Kompensatorisk frigjøring av dopamin fører til overdreven aktivering av dopaminerge nervebaner i mellomhjernens limbiske system, forårsaker positive symptomer. Med den ytterligere utvidelsen av sykdomsforløpet og utviklingen av sykdommen er denne dopaminkompensasjonsmekanismen fortsatt utilstrekkelig til å kompensere for den dopaminerge nevrale funksjonen, som fører til langsiktige negative symptomer og kognitiv dysfunksjon hos pasienter.

Agomelatin er en ny type antidepressiva. Dens farmakologiske effekt realiseres ved å aktivere melatoninreseptor (MT1/MT2) og antagonisere 5-HT2C-reseptor. Agomelatin antagoniserer 5-HT2C-reseptoren og kan spesifikt øke konsentrasjonen av noradrenalin og dopamin i den prefrontale cortex, og dermed produsere antidepressiva, anti-angst og andre effekter. Samtidig kan aktiveringen av melatoninreseptoren i hjernen resynkronisere døgnrytmen og den biologiske rytmen til pasienter, og forbedre søvnrytmeforstyrrelser og søvnfaseforstyrrelser forårsaket av ulike årsaker. Samtidig, gjennom den synergistiske effekten av melatoninreseptoraktivering og 5-HT2C-reseptorantagonisme, kan den regulere steady-state-balansen av nevrotransmittere i hjernen, spesielt mellom 5-HT og dopamin, og gjenopprette nevrale funksjoner. I tillegg har studier vist at agomeratin har en viss rolle i regenerering av hippocampale nevroner og remodellering av nevrale kretsløp [2]. En åpen og prospektiv studie i utlandet inkluderte 27 schizofrene pasienter med depressive symptomer som fikk en stabil dose antipsykotiske legemidler kombinert med agomeratin. Resultatene viste at etter 6 ukers akuttbehandling var de depressive symptomene til pasientene betydelig forbedret. Samtidig ble negative symptomer, generell psykopatologi og psykososial ytelse også betydelig forbedret, mens positive symptomer holdt seg stabile [3]. Deretter analyserte forskerteamet dataene videre, som viste at etter 12 ukers behandling med agomeratin (6 uker akutt fase + 6 uker stabil fase), var den kognitive funksjonen til pasientene forbedret (endringene i MCCB-skåre var statistisk forskjellige ). På grunn av mangelen på kontroll i det eksperimentelle designet, begrensningen av prøveantall og andre årsaker, mente forskerteamet at forbedringen av kognitiv funksjon hos pasienter manglet klinisk betydning. Det foreslås å utføre forskning med rimelig design for videre bekreftelse. I Kina inkluderte et enkelt senter, enkeltblind, kontrollert studie utført av Jingzhou Mental Health Center i Hubei-provinsen 102 kroniske schizofrene pasienter med negative symptomer. De ble tilfeldig delt inn i behandlingsgruppen for argomepratin kombinert med risperidon (52 tilfeller) og behandlingsgruppen for risperidon alene (50 tilfeller). Resultatene viste at argomepratin kombinert med risperidon kunne forbedre de negative symptomene til pasienter betydelig etter 6 måneders behandling, Forbedre livskvaliteten til pasientene [4, 5].

De ovennevnte kliniske studiene bekrefter at antipsykotiske legemidler kombinert med agomeratin er trygge og mulige for behandling av schizofreni. Den kombinerte behandlingen har en positiv effekt for å bedre de negative symptomene og depressive symptomene hos pasienter. Langtidsbehandling kan ha effekten av å forbedre den kognitive funksjonen til pasienter. Imidlertid er den nåværende prøvestørrelsen for klinisk forskning liten, oppfølgingsperioden er kort, og de utvalgte pasientene er partiske, noe som resulterer i et lavt bevisnivå. I tillegg har eksisterende studier ikke studert andre hendelser (som reinnleggelsesraten av alle årsaker, selvmord/selvlemlestelse osv.) og den generelle medisinske belastningen til pasienter under behandlingsprosessen, så det er vanskelig å danne pålitelig evidensbasert medisinsk bevis for å fremme utviklingen av kliniske behandlingsplaner for schizofreni.

For å oppsummere foreslås det å gjennomføre denne prospektive multisenterstudien av andre generasjons antipsykotiske legemidler kombinert med agomeratin for schizofrenipasienter, med sikte på å videre analysere de generelle fordelene med det kombinerte agomeratinregimet for schizofrenipasienter, og å studere i detalj behandlingsresponsene til pasienter i den virkelige verden, og spesifikt analysere effektiviteten og sikkerheten til regimet, ta tak i fordelsmålpopulasjonen og den omfattende sykdomsbyrden til programmet, bedømme applikasjonsprinsippet og medisinske sosiale fordeler av programmet nøyaktig, og til slutt fremme utviklingen av klinisk behandlingsprogram for schizofreni.