Studie o účinnosti agomelatinu v kombinaci s antipsychotiky k léčbě negativních příznaků schizofrenie

Schizofrenie je skupina těžkých duševních poruch neznámé etiologie s významnými abnormalitami v kognitivních, myšlenkových, emočních, behaviorálních a dalších aspektech duševních aktivit a může vést k významnému poškození pracovních a sociálních funkcí. Podle příslušných údajů Světové zdravotnické organizace je mezi 135 nemocemi nebo zdravotními stavy běžných u mladých lidí (ve věku 15–44 let) schizofrenie na osmém místě v celkové zátěži nemocemi a tvoří 2,6 % z celkové zátěže nemocemi. Statistiky z vyspělých zemí ukazují, že přímé výdaje způsobené schizofrenií tvoří 1,4 % – 2,8 % celkových výdajů na zdravotní zdroje. V současné době v Číně neexistují žádné relevantní lékařské ekonomické údaje, ale odhaduje se, že téměř 7 milionů lidí v Číně trpí schizofrenií, která každoročně způsobuje obrovské výdaje na lékařskou péči a také způsobuje ztrátu pracovních sil pacientů a jejich rodin. Schizofrenie je v současnosti stále hlavním onemocněním vedoucím k mentálnímu postižení [1].

Klinické projevy schizofrenie zahrnují pět dimenzí: pozitivní symptomy, negativní symptomy, kognitivní symptomy, agresivita a hostilita, úzkost a deprese. Stávající antipsychotika (včetně typických a atypických antipsychotik) mají pozitivní vliv na pozitivní symptomy, ale mají slabý efekt na zlepšení symptomů v jiných dimenzích. Z hlediska prognózy mají pacienti s nepozitivními symptomy jako hlavní klinickou fází obvykle špatnou prognózu. Existující důkazy ukazují, že jedním z hlavních důvodů sebevražd schizofrenních pacientů jsou dlouhodobé depresivní symptomy a negativní symptomy, deprese a kognitivní symptomy jsou důležitými faktory ovlivňujícími výsledky léčby pacientů. Léčba negativních příznaků je v současnosti jedním z hlavních problémů schizofrenie, který stále vyžaduje další zkoumání. V současnosti je léčba negativních symptomů antipsychotiky a antidepresivy druhé generace podpořena některými studiemi. Vzhledem k heterogenitě antidepresiv je však u velkého množství výsledků výzkumu obtížné dosáhnout jednotného závěru s vysokou úrovní důkazů. Současné klinické zkušenosti soudí, že i přes nedostatek silného RCT výzkumu jsou nová antidepresiva dobře tolerována a mají méně vedlejších účinků, což podporuje použití nových antidepresiv v léčbě depresivních symptomů schizofreniků.

Patogeneze schizofrenie je velmi složitá. V současné době hraje hlavní roli v neurobiochemických abnormalitách schizofrenie hypotéza dopaminové dysfunkce. Carlsson a kol. předložili hypotézu dopaminového neurovývojového defektu, která se domnívá, že základními symptomy schizofrenie jsou kognitivní pokles a negativní symptomy, které jsou způsobeny nedostatkem dopaminergní neurogeneze. V počátečním stavu onemocnění má mozek pacientů nedostatečnou dopaminergní nervovou funkci. Při zvýšení zátěže dráhy střední mozkové kůry (puberta) se ukazuje, že funkce dopaminergní nervové dráhy je nedostatečná, aktivace zpětnovazební regulační dráhy mozkových neurotransmiterů, Kompenzační uvolňování dopaminu vede k nadměrné aktivaci dopaminergní nervové dráhy v limbický systém středního mozku, což způsobuje pozitivní příznaky. S dalším prodlužováním průběhu onemocnění a rozvojem onemocnění je tento dopaminový kompenzační mechanismus stále nedostatečný pro kompenzaci dopaminergní nervové funkce, což vede k dlouhodobým negativním symptomům a kognitivní dysfunkci pacientů.

Agomelatin je nový typ antidepresiva. Jeho farmakologický účinek je realizován aktivací melatoninového receptoru (MT1/MT2) a antagonizací 5-HT2C receptoru. Agomelatin antagonizuje 5-HT2C receptor a může specificky zvýšit koncentraci norepinefrinu a dopaminu v prefrontálním kortexu, čímž vyvolává antidepresivní, antiúzkostní a další účinky. Aktivací melatoninového receptoru v mozku lze zároveň resynchronizovat cirkadiánní rytmus a biologický rytmus pacientů a zlepšit poruchu spánkového rytmu a poruchu spánkové fáze způsobenou z různých důvodů. Zároveň může prostřednictvím synergického efektu aktivace melatoninového receptoru a antagonismu 5-HT2C receptoru regulovat ustálenou rovnováhu neurotransmiterů v mozku, zejména mezi 5-HT a dopaminem, a obnovit nervovou funkci. Studie navíc prokázaly, že agomeratin má určitou roli v regeneraci hipokampálních neuronů a remodelaci nervových okruhů [2]. Do otevřené a prospektivní zahraniční studie bylo zařazeno 27 schizofrenních pacientů s depresivními symptomy, kteří dostávali stabilní dávku antipsychotik v kombinaci s agomeratinem. Výsledky ukázaly, že po 6 týdnech akutní léčby se depresivní symptomy pacientů výrazně zlepšily. Současně se významně zlepšily i negativní symptomy, celková psychopatologie a psychosociální výkonnost, zatímco pozitivní symptomy zůstaly stabilní [3]. Následně výzkumný tým dále analyzoval data, která ukázala, že po 12 týdnech léčby agomeratinem (6 týdnů akutní fáze + 6 týdnů stabilní fáze) došlo ke zlepšení kognitivních funkcí pacientů (změny skóre MCCB byly statisticky odlišné ). Vzhledem k nedostatku kontroly v experimentálním designu, omezení počtu vzorků a dalších důvodů se však výzkumný tým domníval, že zlepšení kognitivních funkcí pacientů postrádá klinický význam. Navrhuje se provést výzkum s rozumným plánem pro další ověření. V Číně byla do jediné, slepé a kontrolované studie provedené centrem duševního zdraví Jingzhou v provincii Chu-pej 102 chronických schizofrenních pacientů s negativními příznaky. Byli náhodně rozděleni do léčebné skupiny s argomepratinem v kombinaci s risperidonem (52 ​​případů) a do léčebné skupiny se samotným risperidonem (50 případů). Výsledky ukázaly, že argomepratin v kombinaci s risperidonem může významně zlepšit negativní symptomy pacientů po 6 měsících léčby, zlepšit kvalitu života pacientů [4, 5].

Výše uvedené klinické studie potvrzují, že antipsychotika kombinovaná s agomeratinem jsou bezpečná a proveditelná pro léčbu schizofrenie. Kombinovaná léčba má pozitivní vliv na zlepšení negativních symptomů a depresivních symptomů pacientů. Dlouhodobá léčba může mít vliv na zlepšení kognitivních funkcí pacientů. Současná velikost vzorku klinického výzkumu je však malá, doba sledování je krátká a vybraní pacienti jsou zaujatí, což má za následek nízkou úroveň důkazů. Kromě toho stávající studie nezkoumaly další události (jako je četnost opětovného přijetí ze všech příčin, události sebevraždy/sebemrzačení atd.) a celkovou zdravotní zátěž pacientů během procesu léčby, takže je obtížné vytvořit spolehlivé důkazy založené na lékařské důkazy na podporu rozvoje plánů klinické léčby schizofrenie.

Stručně řečeno, navrhuje se provést tuto prospektivní, multicentrickou studii z reálného světa antipsychotických léků druhé generace v kombinaci s agomeratinem pro pacienty se schizofrenií, s cílem dále analyzovat celkové přínosy kombinovaného režimu s agomeratinem pro pacienty se schizofrenií a studovat podrobně léčebné odpovědi pacientů v reálném světě a konkrétně analyzovat účinnost a bezpečnost režimu, pochopit výhodu cílové populace a komplexní chorobné zatížení programu, přesně posoudit princip aplikace a zdravotní sociální přínosy programu a v konečném důsledku podporovat vývoj programu klinické léčby schizofrenie.