Studie av oralt och långverkande injicerbart kabotegravir och rilpivirin hos virologiskt dämpade barn som lever med HIV-1, två till yngre än 12 år

Inklusionskriterier, steg 1: Inträde för kohort 1, kohort 2a och kohort 2b

• Förälder eller vårdnadshavare är villig och kan ge skriftligt tillstånd för barnets deltagande i studien och, när så är tillämpligt enligt riktlinjer och procedurer för institutionell granskningsnämnd/etikkommitté (IRB/EC), är barnet villig och kan ge skriftligt samtycke till studiedeltagande.

Obs: Alla platser måste följa alla tillämpliga IRB/EC-policyer och procedurer; för amerikanska anläggningar inkluderar detta policyer och procedurer för enskilda IRB (sIRB).

• Ålder två år till yngre än 12 år vid inresa
• Kroppsvikt ≥10 kg och
• Vid inträde, villig och kapabel att följa studiebesöksschemat och andra studiekrav, som bestämts av platsundersökaren eller utses.
• Bekräftad HIV-1-infektion baserat på dokumenterad testning av två prover som tagits från två separata blodprovsrör enligt kraven för prov #1 och prov #2. Testresultat kan erhållas från medicinska journaler eller från tester som utförts under studiens screeningperiod
• Har varit på en stabil oförändrad ART-regim bestående av två eller flera läkemedel från två eller flera antiretrovirala läkemedelsklasser under minst sex månader i följd (definierat som 180 dagar i följd) före inträde.
• Har ingen tidigare historia av att byta ART-behandling av skäl som är relaterade till behandlingsmisslyckande baserat på förälders/vårdnadshavares rapport och/eller tillgängliga medicinska journaler.

Obs: Deltagare som genomgår dosändringar för tillväxt eller som har bytt till en ny formulering på grund av toxicitet, tolerabilitet eller ändringar i nationella behandlingsriktlinjer anses vara kvalificerade enligt detta inklusionskriterium. Behandlingssvikt bör definieras av lokala riktlinjer.

• Från ett prov som tagits mindre än sex månader (definierat som inom 179 dagar) före inträde, har minst ett av följande dokumenterade plasma HIV-1 RNA-resultat:

  • mindre än den nedre detektionsgränsen för analysen

• Från ett prov som tagits under 6-18 månader (definierat som 180 till 545 dagar) före inträde, har minst ett av följande dokumenterade plasma HIV-1 RNA-resultat:

  • mindre än den nedre detektionsgränsen för analysen
• Vid screening, ett dokumenterat plasma HIV-1 RNA

Obs: HIV-1 RNA-testresultat vid screening kan inte användas för att uppfylla tidigare listade inklusionskriterier. Om deltagaren inte har ett dokumenterat HIV-1 RNA-testresultat vid screening som uppfyller tidigare uppräknade kriterier, ska de remitteras till standardvårdstestning och återkomma vid ett senare tillfälle för screening.

• Har normala, grad 1 eller grad 2 resultat för alla följande laboratorietester vid screening (dvs. inom 28 dagar före tillträde) baserat på gradering enligt Division of AIDS (DAIDS) Tabell för gradering av svårighetsgraden av vuxna och pediatriska biverkningar :

  • AST (
  • ALT (
  • Totalt bilirubin (
  • lipas (
  • Uppskattad glomerulär filtrationshastighet (eGFR; ≥60 ml/min/1,73 m2)
  • Trombocyter (≥50 000 celler/mm3 eller ≥50,00 x 109 celler/L)
  • Hemoglobin (≥8,5 g/dL eller ≥5,25 mmol/L)
  • Neutrofiler (≥600 celler/mm3)

Obs: Laboratorietester kan upprepas under studiens screeningperiod (dvs. inom 28 dagar före inträde), med det senaste resultatet som används för att fastställa behörighet. ALAT och total bilirubin bör också bedömas

• Har inga tecken på kronisk hepatit B-infektion baserad på hepatit B-ytantigen (HBsAg), hepatit B-kärnantikropp (HBcAb) och hepatit B-ytaantikroppstest (HBsAb) vid screening; någon av följande tre kombinationer av testresultat är acceptabla för inkludering:

  • HBsAg negativ, HBcAb negativ, HBsAb negativ
  • HBsAg negativ, HBcAb negativ, HBsAb positiv
  • HBsAg negativ, HBcAb positiv, HBsAb positiv
• Har vid screening ett medel-QTc-intervall (baserat på en triplikat avläsning) som är mindre än eller lika med 450 msek baserat på ett elektrokardiogram (EKG) automatisk maskinavläsning eller beräknat med Fridericia-formeln.

• För deltagare i fertil ålder, inte gravida baserat på negativt blod- eller uringraviditetstest vid inträde. Fertilitet definieras som:

  • Nio år eller äldre och har nått menarche eller
  • Nio år eller äldre, tilldelat kvinnligt kön vid födseln och ägnar sig åt sexuell aktivitet (självrapporterad) som kan leda till graviditet
• För deltagare i fertil ålder som ägnar sig åt sexuell aktivitet (självrapporterad) som kan leda till graviditet, vid inresan, som för närvarande använder minst en tillåten mycket effektiv preventivmetod och samtycker till att använda minst en tillåten mycket effektiv preventivmetod under hela deltagande i studien och i minst 30 dagar efter den senaste orala produktanvändningen och 48 veckor efter den senaste injicerbara studieprodukten.

Mycket effektiva preventivmetoder inkluderar:

• Kirurgisk sterilisering (dvs hysterektomi, bilateral ooforektomi, tubal ligering eller salpingektomi)
• Preventivmedel intrauterin enhet eller intrauterint system
• Subdermalt preventivmedelsimplantat
• Gestageninjektioner
• Kombinerade östrogen och gestagen p-piller
• Perkutan p-plåster
• Preventivmedel vaginal ring

Inklusionskriterier, steg 2: Fortsättning för kohort 1 och kohort 2a till injektionsfas

Alla deltagare som är inskrivna i Kohort 1 eller Kohort 2a kommer att bedömas för att kunna gå vidare från den orala inledningsfasen (Steg 1) till injektionsfasen (Steg 2), främst baserat på säkerhetsbedömningarna från Steg 1 Vecka 4a studiebesöket . Kliniska bedömningar som utförs före administrering av den första injektionen vid vecka 4b-besöket kommer också att användas för att bekräfta kvalificeringen för att få den injicerbara studieprodukten.

Alla följande kriterier måste uppfyllas för att en deltagare som är inskriven i Kohort 1 eller Kohort 2a ska inkluderas i Steg 2

• För närvarande registrerad som deltagare i steg 1.

• Har normala, grad 1 eller grad 2 resultat från alla följande laboratorietestresultat baserat på prover som tagits vid vecka 4a studiebesöket eller från bekräftande upprepad testning av vecka 4a studiebesök laboratorietester:

  • AST (
  • ALT (
  • Lipas (< 3 x ULN)
  • Uppskattad glomerulär filtrationshastighet (eGFR; ≥60 ml/min/1,73 m2))
  • Trombocyter (≥50 000 celler/mm3 eller ≥50,00 x 109 celler/L)
  • Hemoglobin (≥8,5 g/dL eller ≥5,25 mmol/L)
  • CK (≥6 x u/l)

Obs: För ett ALT-testresultat av grad 2 från detta besök, se protokollet för obligatorisk deltagarhantering.

• För deltagare i fertil ålder, definierade som att de har upplevt menarche eller tilldelat kvinnligt kön vid födseln och ägnar sig åt sexuell aktivitet (självrapporterad) som kan leda till graviditet, inte gravid baserat på negativt blod- eller uringraviditetstest vid vecka 4b studiebesöket.
• Bedöms av IoR eller utsedd som tillräckligt ansluten till studier av produkter i steg 1 för att möjliggöra en adekvat utvärdering av säkerhet och tolerabilitet som en del av den orala ledningen i fas innan inträdet i injektionsfasen.

Inklusionskriterier för föräldrar/vårdgivare

Föräldrar/vårdgivare till deltagare kommer att övervägas för registrering för att fylla i kvantitativa beteendeundersökningar och/eller kvalitativa djupintervjuer (IDI), som anges i SoE. En förälder/vårdgivare per deltagare bör registreras för att slutföra alla beteendebedömningar, inklusive IDI, när så är tillämpligt. Informerat samtycke för förälder/vårdares registrering bör erhållas vid inresebesöket, efter att barndeltagarens behörighet har bekräftats, och kan vid behov slutföras vid ett senare tillfälle. Däremot måste samtycke från föräldrar/vårdgivare förekomma innan eventuella studiebedömningar genomförs. Den inskrivna vårdgivaren kan vara en annan än den förälder eller vårdnadshavare som gav skriftligt tillstånd för barnet att delta. Om den inskrivna föräldern/vårdgivaren för en viss deltagare vid något tillfälle drar sig ur studien eller inte kan slutföra återstående studiebedömningar av någon anledning, kan de ersättas.

Vårdgivare måste uppfylla följande kriterier för att vara berättigade att registrera sig i IMPAACT 2036:

• 18 år eller äldre
• Kan och är villig att ge skriftligt informerat samtycke i enlighet med webbplatsens IRB/EC-policyer och -procedurer
• Vårdgivare, definierad som en biologisk förälder, vårdnadshavare eller annan person som ger betydande känslomässig, psykologisk och/eller fysisk vård till ett barn som är inskrivet i IMPAACT 2036, baserat på självrapportering

Uteslutningskriterier, steg 1: Inträde för kohort 1, kohort 2a och kohort 2b

Potentiella deltagare måste uteslutas från studien om något av de tillstånd som anges nedan identifieras under screeningsperioden (dvs. inom 28 dagar före studiestart). Granskningsperioden börjar när föräldrarnas tillstånd och informerat samtycke (om tillämpligt) erhålls och slutar omedelbart före registreringen. För kriterier som involverar en potentiell deltagares sjukdomshistoria förväntas varje uteslutningstillstånd bedömas vid screening och därefter granskas och bekräftas på dagen för studiestart, före registrering. I dessa kriterier används "vid inträde" för att hänvisa till dagen för inskrivning i studien

• Inom 6 månader före inträde, ett HIV-1 RNA-värde >400 kopior/ml ELLER två på varandra följande "virala blippar", definierat som ett HIV-1 RNA-värde ≥50 kopior/ml men ≤400 kopior/ml.
• Enligt bestämt av IoR eller utsedda, och baserat på tillgängliga medicinska journaler, känd eller misstänkt resistens mot NNRTI.

Obs: Föregående mottagande av NNRTI för profylax eller behandling är inte uteslutande

• Enligt bestämt av IoR eller utsedda, och baserat på tillgängliga medicinska journaler, känt eller misstänkt resistens mot INSTIs.
• Pågående kongestiv hjärtsvikt, symptomatisk arytmi eller någon aktuell kliniskt signifikant hjärtsjukdom, som bestäms av IoR eller utsedd, och baserat på tillgängliga medicinska journaler.

• Har något av följande, som bestämts av IoR eller utsedda baserat på deltagares/förälders/vårdnadshavares rapport och tillgängliga medicinska journaler:

  • Aktuell hepatit C-infektion
  • Aktuell kliniskt signifikant leversjukdom
  • Aktuellt eller förväntat behov av kronisk antikoagulation
  • Anamnes med känd eller misstänkt blödningsrubbning, inklusive en historia av långvarig blödning
  • Anamnes med känslighet för heparin eller heparininducerad trombocytopeni, som fastställts av IoR eller utsedda, baserat på tillgängliga medicinska journaler
  • Riskfaktorer för Torsade de Pointes (t.ex. hjärtsvikt, hypokalemi, hypomagnesemi)
  • Känd eller misstänkt allergi mot att studera produktkomponenter.
  • Känd fobi mot nålar
• Mer än ett anfall inom ett år (definierat som inom 365 dagar) före inresan, eller instabil eller dåligt kontrollerad anfallsstörning, som bestämts av IoR eller utsedd, och baserat på tillgängliga medicinska journaler.
• Har följande kombination av laboratorietestresultat vid screening (d.v.s. från prover som tagits inom 28 dagar före tillträde): ALAT större än eller lika med 3 x ULN och totalt bilirubin större än eller lika med 1,5 x ULN och direkt bilirubin större än 35 % av total bilirubin.
• Vid inresa, känd aktiv tuberkulosinfektion, som bestäms av IoR eller utsedda baserat på deltagare/förälder/vårdnadshavares rapport och tillgängliga medicinska journaler.
• Vid inresan, eventuell pågående pankreatit som fastställts av IoR eller utsedda baserat på deltagare/förälder/vårdnadshavares rapport och tillgängliga medicinska journaler.
• Har vid inresa symtom som tyder på aktiv coronavirussjukdom 2019 (COVID-19) eller testresultat eller kontakter som kräver karantän enligt lokal klinisk praxis, folkhälsa och/eller infektionskontrollriktlinjer som bestämts av IoR eller utsedd baserat på deltagare/förälder /vårdnadshavares rapport och tillgängliga journaler.

Obs: Potentiella deltagare med symtom som tyder på aktivt covid-19, testresultat och/eller kontakter som kräver karantän kan återuppta screening (eller screenas på nytt) efter att symptomen har försvunnit och tillämpliga karantänkrav har slutförts.

• Mottagande av alla förbjudna läkemedel inom 7 dagar före inresan, med undantag för antivirala medel som ingår i deltagarens ART-kur, som bestämts av platsutredaren baserat på deltagare/förälder/vårdnadshavares rapport och tillgängliga medicinska journaler

Obs: Läkemedel och vacciner som är godkända för akutanvändning (t.ex. COVID-vacciner) som inte förekommer i listan över IMPAACT 2036 förbjudna och försiktighetsmediciner är inte uteslutande kan administreras enligt standarden för vård.

• Eventuell tidigare eller nuvarande exponering för CAB LA eller RPV LA
• Har vid inträde, baserat på fysisk undersökning, ett aktuellt inflammatoriskt hudtillstånd som äventyrar säkerheten för intramuskulära injektioner, som bestämts av IoR eller utsedd.
• Vid inträde, baserat på fysisk undersökning, har ett dermatologiskt tillstånd som ligger över skinkan eller övre lårområdet, vilket, enligt IoR eller utseddas åsikt, kan störa tolkningen av reaktioner på injektionsstället.
• Inskriven i en annan klinisk prövning av ett prövningsmedel, enhet eller vaccin.
• Har något dokumenterat eller misstänkt kliniskt signifikant medicinskt eller psykiatriskt tillstånd eller något annat tillstånd eller social omständighet som, enligt platsutredarens åsikt, skulle göra deltagande osäkert, försvåra tolkningen av studieresultatdata eller på annat sätt störa uppnåendet av studiemålen.

Uteslutningskriterier, steg 2: Fortsättning för kohort 1 och kohort 2a till injektionsfas

Deltagare i kohort 1 eller kohort 2a som uppfyller något av följande kriterier kommer att exkluderas från steg 2:

• Har permanent avbrutit oral studieprodukt.
• Förekomst av någon biverkning av grad 3 eller högre bedömd som relaterad till studieprodukten under steg 1.
• Alla andra tillstånd eller sociala omständigheter som, enligt IiR:s eller den utseddas åsikt, skulle göra fortsatt studiedeltagande osäkert, försvåra tolkningen av studieresultatdata eller på annat sätt störa uppnåendet av studiemålen.

Uteslutningskriterier för föräldrar/vårdgivare

• Alla tillstånd eller sociala omständigheter som, enligt IiR eller den utsedda, skulle göra studiedeltagandet osäkert för vårdgivaren eller barnstudiedeltagaren, försvåra tolkningen av studieresultatdata eller på annat sätt störa uppnåendet av studiemålen.