Studio di cabotegravir e rilpivirina iniettabili orali e a lunga durata d'azione in bambini virologicamente soppressi che vivono con l'HIV-1, da due a meno di 12 anni di età

Criteri di inclusione, passaggio 1: ingresso per la coorte 1, la coorte 2a e la coorte 2b

• Il genitore o il tutore legale è disposto e in grado di fornire il permesso scritto per la partecipazione allo studio del bambino e, ove applicabile secondo le politiche e le procedure del comitato di revisione istituzionale/comitato etico (IRB/CE), il bambino è disposto e in grado di fornire il consenso scritto per la partecipazione allo studio.

Nota: tutti i siti devono seguire tutte le politiche e le procedure IRB/EC applicabili; per i siti degli Stati Uniti, ciò include le politiche e le procedure del singolo IRB (sIRB).

• Età da due anni a meno di 12 anni all'ingresso
• Peso corporeo ≥10 kg e
• All'ingresso, disposto e in grado di rispettare il programma della visita di studio e altri requisiti di studio, come determinato dal ricercatore del sito o dal designato.
• Infezione da HIV-1 confermata sulla base di test documentati di due campioni prelevati da due provette per la raccolta del sangue separate per i requisiti del campione n. 1 e del campione n. 2. I risultati dei test possono essere ottenuti dalle cartelle cliniche o dai test eseguiti durante il periodo di screening dello studio
• È stato in un regime ART stabile e invariato costituito da due o più farmaci di due o più classi di farmaci antiretrovirali per almeno sei mesi consecutivi (definiti come 180 giorni consecutivi) prima dell'ingresso.
• Non ha una storia precedente di cambio di regime ART per motivi correlati al fallimento del trattamento sulla base del rapporto del genitore/tutore e/o delle cartelle cliniche disponibili.

Nota: i partecipanti sottoposti a modifiche della dose per la crescita o che sono passati a una nuova formulazione a causa di tossicità, tollerabilità o cambiamenti nelle linee guida terapeutiche nazionali sono considerati idonei per questo criterio di inclusione. Il fallimento del trattamento dovrebbe essere definito dalle linee guida locali.

• Da un campione raccolto meno di sei mesi (definiti come entro 179 giorni) prima dell'ingresso, ha almeno uno dei seguenti risultati documentati di HIV-1 RNA plasmatico:

  • inferiore al limite inferiore di rilevamento del test

• Da un campione raccolto nei 6-18 mesi (definiti come da 180 a 545 giorni) prima dell'ingresso, presenta almeno uno dei seguenti risultati documentati di HIV-1 RNA plasmatico:

  • inferiore al limite inferiore di rilevamento del test
• Allo screening, un plasma HIV-1 RNA documentato

Nota: i risultati del test HIV-1 RNA durante lo screening non possono essere utilizzati per soddisfare i criteri di inclusione elencati in precedenza. Se il partecipante non ha un risultato del test dell'HIV-1 RNA documentato allo screening che soddisfa i criteri precedentemente elencati, dovrebbe essere indirizzato al test standard di cura e tornare in un secondo momento per lo screening.

• Ha risultati normali, di grado 1 o di grado 2 per tutti i seguenti test di laboratorio allo screening (ovvero, entro 28 giorni prima dell'ingresso) in base alla classificazione secondo la tabella della divisione dell'AIDS (DAIDS) per la classificazione della gravità degli eventi avversi negli adulti e nei bambini :

  • AST (
  • ALT (
  • Bilirubina totale (
  • Lipasi (
  • Velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR; ≥60 ml/min/1,73 mq)
  • Piastrine (≥50.000 cellule/mm3 o ≥50,00 x 109 cellule/L)
  • Emoglobina (≥8,5 g/dL o ≥5,25 mmol/L)
  • Neutrofili (≥600 cellule/mm3)

Nota: i test di laboratorio possono essere ripetuti durante il periodo di screening dello studio (ovvero, entro 28 giorni prima dell'ingresso), con l'ultimo risultato utilizzato per la determinazione dell'idoneità. Devono essere valutate anche l'ALT e la bilirubina totale

• Non ha evidenza di infezione cronica da epatite B sulla base del test dell'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg), dell'anticorpo centrale dell'epatite B (HBcAb) e dell'anticorpo di superficie dell'epatite B (HBsAb) allo screening; una qualsiasi delle seguenti tre combinazioni di risultati del test è accettabile per l'inclusione:

  • HBsAg negativo, HBcAb negativo, HBsAb negativo
  • HBsAg negativo, HBcAb negativo, HBsAb positivo
  • HBsAg negativo, HBcAb positivo, HBsAb positivo
• Allo screening, ha un intervallo QTc medio (basato su una lettura triplicata) inferiore o uguale a 450 msec sulla base di una lettura automatica dell'elettrocardiogramma (ECG) o calcolato utilizzando la formula di Fridericia.

• Per i partecipanti in età fertile, non incinta sulla base di un test di gravidanza su sangue o urina negativo all'ingresso. Il potenziale fertile è definito come:

  • Nove anni di età o più e aver raggiunto il menarca o
  • Nove anni di età o più, sesso femminile assegnato alla nascita e attività sessuale (autodichiarata) che potrebbe portare a una gravidanza
• Per le partecipanti in età fertile che sono impegnate in attività sessuali (auto-riferite) che potrebbero portare a una gravidanza, all'ingresso, attualmente utilizzano almeno un metodo contraccettivo altamente efficace consentito e accetta di utilizzare almeno un metodo contraccettivo altamente efficace consentito per tutto il partecipazione allo studio e per almeno 30 giorni dopo l'ultimo utilizzo del prodotto orale e 48 settimane dopo l'ultimo utilizzo del prodotto iniettabile in studio.

Metodi contraccettivi altamente efficaci includono:

• Sterilizzazione chirurgica (cioè isterectomia, ovariectomia bilaterale, legatura delle tube o salpingectomia)
• Dispositivo intrauterino contraccettivo o sistema intrauterino
• Impianto contraccettivo sottocutaneo
• Iniezioni di progestinico
• Pillole contraccettive orali combinate a base di estrogeni e progestinici
• Cerotto contraccettivo percutaneo
• Anello vaginale contraccettivo

Criteri di inclusione, passaggio 2: proseguimento per la coorte 1 e la coorte 2a fino alla fase di iniezione

Tutti i partecipanti arruolati nella Coorte 1 o nella Coorte 2a saranno valutati per l'idoneità a passare dalla fase introduttiva orale (Fase 1) alla fase di iniezione (Fase 2), principalmente sulla base delle valutazioni di sicurezza della visita di studio della Fase 1 Settimana 4a . Verranno utilizzate anche le valutazioni cliniche condotte prima della somministrazione della prima iniezione alla visita della Settimana 4b per confermare l'idoneità a ricevere il prodotto dello studio iniettabile.

Tutti i seguenti criteri devono essere soddisfatti affinché un partecipante iscritto alla Coorte 1 o alla Coorte 2a possa essere incluso nella Fase 2

• Attualmente iscritto come partecipante al passaggio 1.

• Ha risultati normali, di Grado 1 o di Grado 2 da tutti i seguenti risultati dei test di laboratorio basati su campioni raccolti durante la visita dello studio della Settimana 4a o da test ripetuti di conferma dei test di laboratorio della visita dello studio della Settimana 4a:

  • AST (
  • ALT (
  • Lipasi (< 3 x ULN)
  • Velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR; ≥60 ml/min/1,73 mq))
  • Piastrine (≥50.000 cellule/mm3 o ≥50,00 x 109 cellule/L)
  • Emoglobina (≥8,5 g/dL o ≥5,25 mmol/L)
  • CK (≥6 x u/l)

Nota: per un risultato del test ALT di grado 2 da questa visita, fare riferimento al protocollo per la gestione dei partecipanti richiesti.

• Per le partecipanti in età fertile, definite come persone che hanno sperimentato il menarca o sesso femminile assegnato alla nascita e impegnate in attività sessuali (auto-riferite) che potrebbero portare a una gravidanza, non gravide sulla base di un test di gravidanza negativo su sangue o urina alla visita dello studio della Settimana 4b.
• Valutato dall'IoR o dal designato come sufficientemente aderente ai prodotti dello studio nella Fase 1 per consentire un'adeguata valutazione della sicurezza e della tollerabilità come parte della fase di piombo orale prima dell'inizio della fase di iniezione.

Criteri di inclusione per genitori/tutori

I genitori/tutori dei partecipanti saranno presi in considerazione per l'iscrizione al completamento di sondaggi comportamentali quantitativi e/o interviste approfondite qualitative (IDI), come indicato nel SoE. Un genitore/tutore per partecipante dovrebbe essere arruolato per completare tutte le valutazioni comportamentali, incluso l'IDI, se applicabile. Il consenso informato per l'iscrizione del genitore/tutore deve essere ottenuto alla visita d'ingresso, dopo che l'idoneità del bambino partecipante è stata confermata, e può essere completato in un secondo momento, se necessario. Tuttavia, il consenso del genitore/tutore deve avvenire prima che venga condotta qualsiasi valutazione dello studio. L'affidatario iscritto può essere diverso dal genitore o dal tutore legale che ha fornito il permesso scritto alla partecipazione del bambino. Se, in qualsiasi momento, il genitore/tutore iscritto per un determinato partecipante si ritira dallo studio o non è in grado di completare le restanti valutazioni dello studio per qualsiasi motivo, può essere sostituito.

Gli operatori sanitari devono soddisfare i seguenti criteri per potersi iscrivere a IMPAACT 2036:

• 18 anni o più
• In grado e disposto a fornire un consenso informato scritto coerente con le politiche e le procedure IRB/CE del sito
• Caregiver, definito come genitore biologico, tutore legale o altra persona che fornisce cure emotive, psicologiche e/o fisiche significative a un minore iscritto a IMPAACT 2036, sulla base di un'autovalutazione

Criteri di esclusione, passaggio 1: ingresso per la coorte 1, la coorte 2a e la coorte 2b

I potenziali partecipanti devono essere esclusi dallo studio se una qualsiasi delle condizioni specificate di seguito viene identificata durante il periodo di screening (ovvero, entro 28 giorni prima dell'ingresso nello studio). Il periodo di screening inizia quando si ottiene il permesso dei genitori e il consenso informato (se applicabile) e termina immediatamente prima dell'iscrizione. Per i criteri che coinvolgono la storia medica di un potenziale partecipante, si prevede che ogni condizione di esclusione sarà valutata allo screening e successivamente rivista e confermata il giorno dell'ingresso nello studio, prima dell'arruolamento. In questi criteri, "all'ingresso" è usato per riferirsi al giorno di iscrizione allo studio

• Entro 6 mesi prima dell'ingresso, qualsiasi valore di HIV-1 RNA >400 copie/mL OPPURE due "blips virali" consecutivi, definiti come un valore di HIV-1 RNA ≥50 copie/mL ma ≤400 copie/mL.
• Come determinato dall'IoR o da un incaricato e sulla base delle cartelle cliniche disponibili, resistenza nota o sospetta agli NNRTI.

Nota: la precedente ricezione di NNRTI per la profilassi o il trattamento non è esclusa

• Come determinato dall'IoR o da un incaricato e sulla base delle cartelle cliniche disponibili, resistenza nota o sospetta agli INSTI.
• Insufficienza cardiaca congestizia in corso, aritmia sintomatica o qualsiasi malattia cardiaca clinicamente significativa in corso, come determinato dall'IoR o dal designato e sulla base delle cartelle cliniche disponibili.

• Possiede una delle seguenti caratteristiche, come stabilito dall'IoR o dal delegato sulla base del rapporto del partecipante/genitore/tutore e delle cartelle cliniche disponibili:

  • Infezione da epatite C in corso
  • Malattia epatica clinicamente significativa in atto
  • Necessità attuale o prevista di anticoagulanti cronici
  • Storia di disturbi emorragici noti o sospetti, inclusa una storia di sanguinamento prolungato
  • Storia di sensibilità all'eparina o trombocitopenia indotta da eparina, come determinato dall'IoR o dal designato, sulla base delle cartelle cliniche disponibili
  • Fattori di rischio per torsioni di punta (ad es. insufficienza cardiaca, ipokaliemia, ipomagnesemia)
  • Allergia nota o sospetta per studiare i componenti del prodotto.
  • Fobia nota per gli aghi
• Più di una crisi epilettica entro un anno (definito come entro 365 giorni) prima dell'ingresso, o disturbo convulsivo instabile o scarsamente controllato, come determinato dall'IoR o dal designato e sulla base delle cartelle cliniche disponibili.
• Ha la seguente combinazione di risultati dei test di laboratorio allo screening (cioè, da campioni raccolti entro 28 giorni prima dell'ingresso): ALT maggiore o uguale a 3 x ULN e bilirubina totale maggiore o uguale a 1,5 x ULN e bilirubina diretta maggiore di 35 % della bilirubina totale.
• All'ingresso, infezione da tubercolosi attiva nota, come determinato dall'IoR o dal designato sulla base del rapporto del partecipante/genitore/tutore e delle cartelle cliniche disponibili.
• All'ingresso, qualsiasi pancreatite in corso determinata dall'IoR o dal designato sulla base del rapporto del partecipante/genitore/tutore e delle cartelle cliniche disponibili.
• All'ingresso, presenta sintomi suggestivi di malattia da coronavirus attiva 2019 (COVID-19) o risultati di test o contatti che richiedono la quarantena in base alle linee guida locali di pratica clinica, salute pubblica e/o controllo delle infezioni, come determinato dall'IoR o designato in base al partecipante/genitore / rapporto del tutore e cartelle cliniche disponibili.

Nota: i potenziali partecipanti con sintomi indicativi di COVID-19 attivo, risultati dei test e/o contatti che richiedono la quarantena possono riprendere lo screening (o essere nuovamente sottoposti a screening) dopo che i sintomi si sono risolti e i requisiti di quarantena applicabili sono stati completati.

• Ricezione di qualsiasi farmaco proibito entro 7 giorni prima dell'ingresso, ad eccezione degli agenti antivirali che fanno parte del regime ART del partecipante, come determinato dall'investigatore del sito sulla base del rapporto del partecipante/genitore/tutore e delle cartelle cliniche disponibili

Nota: i farmaci e i vaccini approvati per l'uso di emergenza (ad esempio i vaccini COVID) che non compaiono nell'elenco dei farmaci proibiti e precauzionali IMPAACT 2036 non sono esclusivi e possono essere somministrati secondo lo standard di cura.

• Qualsiasi esposizione passata o attuale a CAB LA o RPV LA
• All'ingresso, sulla base dell'esame obiettivo, presenta una condizione infiammatoria cutanea in atto che compromette la sicurezza delle iniezioni intramuscolari, come determinato dall'IoR o dal designato.
• Al momento dell'ingresso, in base all'esame obiettivo, presenta una condizione dermatologica sovrastante il gluteo o la regione della parte superiore della coscia che, a parere dell'IoR o del designato, può interferire con l'interpretazione delle reazioni al sito di iniezione.
• Arruolato in un'altra sperimentazione clinica di un agente, dispositivo o vaccino sperimentale.
• Ha qualsiasi condizione medica o psichiatrica clinicamente significativa documentata o sospetta o qualsiasi altra condizione o circostanza sociale che, a parere del ricercatore del sito, renderebbe la partecipazione non sicura, complicherebbe l'interpretazione dei dati sui risultati dello studio o altrimenti interferirebbe con il raggiungimento degli obiettivi dello studio.

Criteri di esclusione, passaggio 2: proseguimento per la coorte 1 e la coorte 2a fino alla fase di iniezione

I partecipanti alla Coorte 1 o alla Coorte 2a che soddisfano uno dei seguenti criteri saranno esclusi dalla Fase 2:

• Ha definitivamente interrotto il prodotto orale in studio.
• Evento di qualsiasi evento avverso di grado 3 o superiore valutato come correlato al prodotto in studio durante la Fase 1.
• Qualsiasi altra condizione o situazione di circostanza sociale che, secondo l'opinione del IoR o del designato, renderebbe pericolosa la continuazione della partecipazione allo studio, complicherebbe l'interpretazione dei dati sui risultati dello studio o interferirebbe in altro modo con il raggiungimento degli obiettivi dello studio.

Criteri di esclusione per genitori/tutori

• Qualsiasi condizione o situazione di circostanza sociale che, secondo l'opinione del IoR o del designato, renderebbe la partecipazione allo studio non sicura per il caregiver o il bambino partecipante allo studio, complicherebbe l'interpretazione dei dati sui risultati dello studio o interferirebbe in altro modo con il raggiungimento degli obiettivi dello studio.