Estudo de cabotegravir e rilpivirina oral e injetável de ação prolongada em crianças com supressão virológica vivendo com HIV-1, de dois a menos de 12 anos de idade

Critérios de inclusão, Etapa 1: Entrada para Coorte 1, Coorte 2a e Coorte 2b

• O pai ou responsável legal está disposto e pode fornecer permissão por escrito para a participação da criança no estudo e, quando aplicável de acordo com as políticas e procedimentos do conselho de revisão institucional/comitê de ética (IRB/EC), a criança está disposta e pode fornecer consentimento por escrito para a participação no estudo.

Nota: Todos os sites devem seguir todas as políticas e procedimentos IRB/EC aplicáveis; para sites nos EUA, isso inclui políticas e procedimentos de IRB único (sIRB).

• Idade de dois anos a menos de 12 anos na entrada
• Peso corporal ≥10 kg e
• Na entrada, disposto e capaz de cumprir o cronograma de visitas do estudo e outros requisitos do estudo, conforme determinado pelo investigador do centro ou pessoa designada.
• Infecção por HIV-1 confirmada com base em testes documentados de duas amostras coletadas de dois tubos de coleta de sangue separados de acordo com os requisitos da Amostra nº 1 e da Amostra nº 2. Os resultados dos testes podem ser obtidos de registros médicos ou de testes realizados durante o período de triagem do estudo
• Esteve em um regime de TARV inalterado e estável, consistindo de dois ou mais medicamentos de duas ou mais classes de medicamentos antirretrovirais por pelo menos seis meses consecutivos (definidos como 180 dias consecutivos) antes da entrada.
• Não tem história anterior de troca de esquemas de TARV por motivos relacionados à falha do tratamento com base no relatório dos pais/responsáveis ​​e/ou registros médicos disponíveis.

Observação: os participantes submetidos a modificações de dose para crescimento ou que mudaram para uma nova formulação devido à toxicidade, tolerabilidade ou alterações nas diretrizes nacionais de tratamento são considerados elegíveis por este critério de inclusão. A falha do tratamento deve ser definida pelas diretrizes locais.

• De uma amostra coletada menos de seis meses (definida como dentro de 179 dias) antes da entrada, tem pelo menos um dos seguintes resultados documentados de RNA do HIV-1 no plasma:

  • inferior ao limite inferior de detecção do ensaio

• De uma amostra coletada nos 6-18 meses (definidos como 180 a 545 dias) antes da entrada, tem pelo menos um dos seguintes resultados documentados de RNA do HIV-1 no plasma:

  • inferior ao limite inferior de detecção do ensaio
• Na triagem, um RNA de HIV-1 documentado no plasma

Observação: os resultados do teste de RNA do HIV-1 na triagem não podem ser usados ​​para satisfazer os critérios de inclusão listados anteriormente. Se o participante não tiver um resultado de teste de RNA de HIV-1 documentado na triagem que satisfaça os critérios listados anteriormente, ele deve ser encaminhado para teste padrão de atendimento e retornar em uma data posterior para triagem.

• Tem resultados normais, Grau 1 ou Grau 2 para todos os seguintes testes laboratoriais na triagem (ou seja, dentro de 28 dias antes da entrada) com base na classificação pela Tabela da Divisão de AIDS (DAIDS) para classificação da gravidade de eventos adversos adultos e pediátricos :

  • AST (
  • ALT (
  • bilirrubina total (
  • Lipase (
  • Taxa de filtração glomerular estimada (eGFR; ≥60 ml/min/1,73 m2)
  • Plaquetas (≥50.000 células/mm3 ou ≥50,00 x 109 células/L)
  • Hemoglobina (≥8,5 g/dL ou ≥5,25 mmol/L)
  • Neutrófilos (≥600 células/mm3)

Nota: Os testes laboratoriais podem ser repetidos durante o período de triagem do estudo (ou seja, dentro de 28 dias antes da entrada), com o resultado mais recente usado para determinação de elegibilidade. ALT e bilirrubina total também devem ser avaliadas

• Não tem evidência de infecção crônica por hepatite B com base no teste de antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg), anticorpo central da hepatite B (HBcAb) e anticorpo de superfície da hepatite B (HBsAb) na triagem; qualquer uma das três combinações de resultados de teste a seguir é aceitável para inclusão:

  • HBsAg negativo, HBcAb negativo, HBsAb negativo
  • HBsAg negativo, HBcAb negativo, HBsAb positivo
  • HBsAg negativo, HBcAb positivo, HBsAb positivo
• Na triagem, tem um intervalo QTc médio (com base em uma leitura triplicada) menor ou igual a 450 ms com base em uma leitura automática de eletrocardiograma (ECG) ou calculada usando a fórmula de Fridericia.

• Para participantes em idade fértil, não grávidas com base em teste de gravidez de sangue ou urina negativo na entrada. O potencial para engravidar é definido como:

  • Nove anos de idade ou mais e tendo atingido a menarca ou
  • Nove anos de idade ou mais, sexo feminino atribuído no nascimento e envolvimento em atividade sexual (autorrelatada) que pode levar à gravidez
• Para participantes com potencial para engravidar que estão envolvidas em atividade sexual (autodeclarada) que pode levar à gravidez, no início, usando atualmente pelo menos um método contraceptivo altamente eficaz permitido e concorda em usar pelo menos um método contraceptivo altamente eficaz permitido durante todo participação no estudo e por pelo menos 30 dias após o último uso do produto oral e 48 semanas após o último uso do produto injetável do estudo.

Métodos altamente eficazes de contracepção incluem:

• Esterilização cirúrgica (isto é, histerectomia, ooforectomia bilateral, laqueadura tubária ou salpingectomia)
• Dispositivo intrauterino contraceptivo ou sistema intrauterino
• Implante anticoncepcional subdérmico
• injeções de progestagênio
• Pílulas anticoncepcionais orais combinadas de estrogênio e progestagênio
• Adesivo anticoncepcional percutâneo
• anel vaginal anticoncepcional

Critérios de inclusão, Etapa 2: Continuação da Coorte 1 e Coorte 2a para a fase de injeção

Todos os participantes inscritos na Coorte 1 ou Coorte 2a serão avaliados quanto à elegibilidade para progredir da fase de introdução oral (Etapa 1) para a fase de injeção (Etapa 2), principalmente com base nas avaliações de segurança da visita de estudo da Semana 4a da Etapa 1 . As avaliações clínicas realizadas antes da administração da primeira injeção na visita da Semana 4b também serão usadas para confirmar a elegibilidade para receber o produto injetável do estudo.

Todos os critérios a seguir devem ser atendidos para que um participante inscrito na Coorte 1 ou Coorte 2a seja incluído na Etapa 2

• Atualmente inscrito como participante na Etapa 1.

• Tem resultados normais, de Grau 1 ou Grau 2 de todos os seguintes resultados de testes laboratoriais com base em amostras coletadas na visita de estudo da Semana 4a ou de testes confirmatórios repetidos dos testes laboratoriais da visita de estudo da Semana 4a:

  • AST (
  • ALT (
  • Lipase (< 3 x LSN)
  • Taxa de filtração glomerular estimada (eGFR; ≥60 ml/min/1,73 m2))
  • Plaquetas (≥50.000 células/mm3 ou ≥50,00 x 109 células/L)
  • Hemoglobina (≥8,5 g/dL ou ≥5,25 mmol/L)
  • CK (≥6 x u/l)

Nota: Para obter o resultado do teste ALT de Grau 2 desta visita, consulte o protocolo para o gerenciamento de participantes necessário.

• Para participantes com potencial para engravidar, definido como tendo tido menarca ou sexo feminino atribuído no nascimento e envolvido em atividade sexual (autorrelatada) que poderia levar à gravidez, não grávida com base em teste de gravidez de sangue ou urina negativo na visita do estudo da semana 4b.
• Avaliado pelo IoR ou pessoa designada como suficientemente aderente para estudar produtos na Etapa 1 para permitir uma avaliação adequada de segurança e tolerabilidade como parte da fase de chumbo oral antes da entrada na fase de injeção.

Critérios de inclusão para pais/cuidadores

Os pais/cuidadores dos participantes serão considerados para inscrição para preencher pesquisas comportamentais quantitativas e/ou entrevistas qualitativas em profundidade (IDIs), conforme indicado no SoE. Um pai/responsável por participante deve ser inscrito para concluir todas as avaliações comportamentais, incluindo o IDI, quando aplicável. O consentimento informado para a inscrição dos pais/responsáveis ​​deve ser obtido na visita de entrada, após a elegibilidade da criança participante ter sido confirmada, e pode ser preenchido em uma data posterior, se necessário. No entanto, o consentimento dos pais/responsável deve ocorrer antes da realização de qualquer avaliação do estudo. O cuidador inscrito pode ser diferente do pai ou responsável legal que forneceu permissão por escrito para a criança participar. Se, a qualquer momento, o pai/responsável inscrito de um determinado participante se retirar do estudo ou for incapaz de concluir as avaliações restantes do estudo por qualquer motivo, ele poderá ser substituído.

Os cuidadores devem atender aos seguintes critérios para serem elegíveis para se inscrever no IMPAACT 2036:

• 18 anos de idade ou mais
• Capaz e disposto a fornecer consentimento informado por escrito consistente com as políticas e procedimentos do IRB/CE do local
• Cuidador, definido como um pai biológico, tutor legal ou outra pessoa que fornece cuidados emocionais, psicológicos e/ou físicos significativos a uma criança inscrita no IMPAACT 2036, com base em autorrelato

Critérios de Exclusão, Etapa 1: Entrada para Coorte 1, Coorte 2a e Coorte 2b

Os participantes em potencial devem ser excluídos do estudo se qualquer uma das condições especificadas abaixo for identificada durante o período de triagem (ou seja, dentro de 28 dias antes da entrada no estudo). O período de triagem começa quando a permissão dos pais e o consentimento informado (se aplicável) são obtidos e terminam imediatamente antes da inscrição. Para os critérios que envolvem o histórico médico de um participante em potencial, espera-se que cada condição de exclusão seja avaliada na triagem e posteriormente revisada e confirmada no dia da entrada no estudo, antes da inscrição. Nesses critérios, "na entrada" é usado para se referir ao dia da inscrição no estudo

• Dentro de 6 meses antes da entrada, qualquer valor de RNA do HIV-1 >400 cópias/mL OU dois "blips virais" consecutivos, definidos como um valor de RNA do HIV-1 ≥50 cópias/mL, mas ≤400 cópias/mL.
• Conforme determinado pelo IoR ou pessoa designada, e com base nos registros médicos disponíveis, resistência conhecida ou suspeita a NNRTIs.

Nota: O recebimento prévio de NNRTIs para profilaxia ou tratamento não é excludente

• Conforme determinado pelo IoR ou designado, e com base nos registros médicos disponíveis, resistência conhecida ou suspeita a INSTIs.
• Insuficiência cardíaca congestiva contínua, arritmia sintomática ou qualquer doença cardíaca clinicamente significativa atual, conforme determinado pelo IoR ou pessoa designada e com base nos registros médicos disponíveis.

• Tem qualquer um dos seguintes, conforme determinado pelo IoR ou pessoa designada com base no relatório do participante/pai/responsável e registros médicos disponíveis:

  • Infecção atual por hepatite C
  • Doença hepática clinicamente significativa atual
  • Necessidade atual ou prevista de anticoagulação crônica
  • Histórico de distúrbio hemorrágico conhecido ou suspeito, incluindo histórico de sangramento prolongado
  • Histórico de sensibilidade à heparina ou trombocitopenia induzida por heparina, conforme determinado pelo IoR ou designado, com base nos registros médicos disponíveis
  • Fatores de risco para Torsade de Pointes (por exemplo, insuficiência cardíaca, hipocalemia, hipomagnesemia)
  • Alergia conhecida ou suspeita aos componentes do produto em estudo.
  • Fobia conhecida a agulhas
• Mais de uma convulsão dentro de um ano (definido como dentro de 365 dias) antes da entrada, ou distúrbio convulsivo instável ou mal controlado, conforme determinado pelo IoR ou designado, e com base nos registros médicos disponíveis.
• Tem a seguinte combinação de resultados de testes laboratoriais na triagem (ou seja, de amostras coletadas até 28 dias antes da entrada): ALT maior ou igual a 3 x LSN e bilirrubina total maior ou igual a 1,5 x LSN e bilirrubina direta maior que 35 % da bilirrubina total.
• Na entrada, infecção por tuberculose ativa conhecida, conforme determinado pelo IoR ou pessoa designada com base no relatório do participante/pais/responsável e registros médicos disponíveis.
• Na entrada, qualquer pancreatite em andamento conforme determinado pelo IoR ou pessoa designada com base no relatório do participante/pais/responsável e registros médicos disponíveis.
• Na entrada, tem sintomas sugestivos de doença ativa de coronavírus 2019 (COVID-19) ou resultados de testes ou contatos que requerem quarentena de acordo com a prática clínica local, saúde pública e/ou diretrizes de controle de infecção conforme determinado pelo IoR ou designado com base no participante/pai relatório /responsável e registros médicos disponíveis.

Observação: participantes em potencial com sintomas sugestivos de COVID-19 ativo, resultados de testes e/ou contatos que exijam quarentena podem retomar a triagem (ou serem triados novamente) depois que os sintomas forem resolvidos e os requisitos de quarentena aplicáveis ​​forem concluídos.

• Recebimento de qualquer medicamento proibido até 7 dias antes da entrada, com exceção de agentes antivirais que façam parte do regime de TARV do participante, conforme determinado pelo investigador do local com base no relatório do participante/pais/responsável e registros médicos disponíveis

Observação: Medicamentos e vacinas aprovados para uso emergencial (por exemplo, vacinas COVID) que não aparecem na lista de Medicamentos Proibidos e Precaucionais do IMPAACT 2036 não são excludentes e podem ser administrados de acordo com o padrão de atendimento.

• Qualquer exposição passada ou atual a CAB LA ou RPV LA
• À entrada, com base no exame físico, tem uma condição inflamatória atual da pele que compromete a segurança das injeções intramusculares, conforme determinado pelo IoR ou designado.
• À entrada, com base no exame físico, tem uma condição dermatológica que cobre as nádegas ou a região superior da coxa, que, na opinião do IoR ou do seu designado, pode interferir na interpretação das reações no local da injeção.
• Inscrito em outro ensaio clínico de um agente experimental, dispositivo ou vacina.
• Tem qualquer condição médica ou psiquiátrica documentada ou suspeita ou qualquer outra condição ou circunstância social que, na opinião do investigador do centro, tornaria a participação insegura, complicaria a interpretação dos dados do resultado do estudo ou interferiria na consecução dos objetivos do estudo.

Critérios de Exclusão, Etapa 2: Continuação da Coorte 1 e Coorte 2a para a fase de injeção

Os participantes da Coorte 1 ou Coorte 2a que atenderem a qualquer um dos seguintes critérios serão excluídos da Etapa 2:

• Descontinuou permanentemente o produto de estudo oral.
• Ocorrência de qualquer evento adverso de grau 3 ou superior avaliado como relacionado ao produto do estudo durante a Etapa 1.
• Qualquer outra condição ou situação de circunstância social que, na opinião do IoR ou pessoa designada, torne insegura a continuação da participação no estudo, complique a interpretação dos dados do resultado do estudo ou interfira de outra forma na consecução dos objetivos do estudo.

Critérios de exclusão para pais/cuidadores

• Qualquer condição ou situação de circunstância social que, na opinião do IoR ou pessoa designada, tornaria a participação no estudo insegura para o cuidador ou a criança participante do estudo, complicaria a interpretação dos dados do resultado do estudo ou, de outra forma, interferiria na consecução dos objetivos do estudo.