Untersuchung von oralem und langwirksamem injizierbarem Cabotegravir und Rilpivirin bei virologisch supprimierten Kindern, die mit HIV-1 leben, im Alter von zwei bis weniger als 12 Jahren

Einschlusskriterien, Schritt 1: Eintrag für Kohorte 1, Kohorte 2a und Kohorte 2b

• Ein Elternteil oder Erziehungsberechtigter ist bereit und in der Lage, eine schriftliche Genehmigung für die Studienteilnahme des Kindes zu erteilen, und, falls zutreffend, gemäß den Richtlinien und Verfahren des Institutional Review Board/Ethics Committee (IRB/EC), ist das Kind bereit und in der Lage, eine schriftliche Zustimmung zur Studienteilnahme zu erteilen.

Hinweis: Alle Standorte müssen alle anwendbaren IRB/EC-Richtlinien und -Verfahren befolgen; für US-Sites umfasst dies einzelne IRB (sIRB)-Richtlinien und -Verfahren.

• Alter von zwei Jahren bis unter 12 Jahren bei der Einreise
• Körpergewicht ≥10 kg und
• Bei der Einreise bereit und in der Lage, den Zeitplan für den Studienbesuch und andere Studienanforderungen einzuhalten, wie vom Prüfer oder Beauftragten des Standorts festgelegt.
• Bestätigte HIV-1-Infektion basierend auf dokumentierten Tests von zwei Proben, die aus zwei separaten Blutentnahmeröhrchen gemäß den Anforderungen für Probe Nr. 1 und Probe Nr. 2 entnommen wurden. Die Testergebnisse können aus Krankenakten oder aus Tests entnommen werden, die während des Screening-Zeitraums der Studie durchgeführt wurden
• Hat vor dem Eintritt mindestens sechs aufeinanderfolgende Monate (definiert als 180 aufeinanderfolgende Tage) ein stabiles unverändertes ART-Regime erhalten, das aus zwei oder mehr Arzneimitteln aus zwei oder mehr antiretroviralen Arzneimittelklassen besteht.
• Hat in der Vorgeschichte keine Umstellung der ART-Schemata aus Gründen im Zusammenhang mit Behandlungsversagen, basierend auf dem Bericht der Eltern/Erziehungsberechtigten und/oder verfügbaren Krankenakten.

Hinweis: Teilnehmer, die aufgrund von Toxizität, Verträglichkeit oder Änderungen der nationalen Behandlungsrichtlinien eine Dosisanpassung für das Wachstum vornehmen oder auf eine neue Formulierung umgestellt haben, gelten gemäß diesem Einschlusskriterium als geeignet. Behandlungsversagen sollte durch lokale Richtlinien definiert werden.

• Aus einer Probe, die weniger als sechs Monate (definiert als innerhalb von 179 Tagen) vor der Einreise entnommen wurde, weist mindestens eines der folgenden dokumentierten Plasma-HIV-1-RNA-Ergebnisse auf:

  • weniger als die untere Nachweisgrenze des Assays

• Aus einer Probe, die in den 6-18 Monaten (definiert als 180 bis 545 Tage) vor der Einreise entnommen wurde, weist mindestens eines der folgenden dokumentierten Plasma-HIV-1-RNA-Ergebnisse auf:

  • weniger als die untere Nachweisgrenze des Assays
• Beim Screening eine dokumentierte Plasma-HIV-1-RNA

Hinweis: Die HIV-1-RNA-Testergebnisse beim Screening können nicht verwendet werden, um die zuvor aufgeführten Einschlusskriterien zu erfüllen. Wenn der Teilnehmer beim Screening kein dokumentiertes HIV-1-RNA-Testergebnis hat, das die zuvor aufgeführten Kriterien erfüllt, sollte er zum Standard-Versorgungstest überwiesen werden und zu einem späteren Zeitpunkt zum Screening zurückkehren.

• Hat normale, Grad-1- oder Grad-2-Ergebnisse für alle folgenden Labortests beim Screening (d. h. innerhalb von 28 Tagen vor der Einreise), basierend auf der Einstufung gemäß der Division of AIDS (DAIDS)-Tabelle zur Einstufung des Schweregrads von unerwünschten Ereignissen bei Erwachsenen und Kindern :

  • AST (
  • ALT (
  • Gesamt-Bilirubin (
  • Lipase (
  • Geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR; ≥60 ml/min/1,73 m2)
  • Blutplättchen (≥50.000 Zellen/mm3 oder ≥50,00 x 109 Zellen/l)
  • Hämoglobin (≥8,5 g/dl oder ≥5,25 mmol/l)
  • Neutrophile (≥600 Zellen/mm3)

Hinweis: Labortests können während des Screening-Zeitraums der Studie (d. h. innerhalb von 28 Tagen vor der Aufnahme) wiederholt werden, wobei das letzte Ergebnis zur Bestimmung der Eignung verwendet wird. ALT und Gesamtbilirubin sollten ebenfalls bestimmt werden

• Hat keine Hinweise auf eine chronische Hepatitis-B-Infektion basierend auf Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg), Hepatitis-B-Kernantikörper (HBcAb) und Hepatitis-B-Oberflächenantikörper (HBsAb) Tests beim Screening; Jede der folgenden drei Kombinationen von Testergebnissen ist für die Aufnahme akzeptabel:

  • HBsAg-negativ, HBcAb-negativ, HBsAb-negativ
  • HBsAg-negativ, HBcAb-negativ, HBsAb-positiv
  • HBsAg-negativ, HBcAb-positiv, HBsAb-positiv
• Hat beim Screening ein mittleres QTc-Intervall (basierend auf einer dreifachen Ablesung) von weniger als oder gleich 450 ms, basierend auf einer automatisierten Maschinenablesung eines Elektrokardiogramms (EKG) oder berechnet unter Verwendung der Fridericia-Formel.

• Für Teilnehmer im gebärfähigen Alter, die aufgrund eines negativen Blut- oder Urin-Schwangerschaftstests bei der Einreise nicht schwanger sind. Gebärfähigkeit ist definiert als:

  • Neun Jahre oder älter und Menarche erreicht oder
  • Neun Jahre oder älter, weibliches Geschlecht bei der Geburt zugewiesen und sexuelle Aktivität (nach eigener Aussage), die zu einer Schwangerschaft führen könnte
• Für Teilnehmerinnen im gebärfähigen Alter, die sich an sexuellen Aktivitäten (selbstberichtet) beteiligen, die zu einer Schwangerschaft führen könnten, bei der Einreise derzeit mindestens eine zulässige hochwirksame Verhütungsmethode anwenden und sich bereit erklären, durchgehend mindestens eine zulässige hochwirksame Verhütungsmethode anzuwenden Studienteilnahme und für mindestens 30 Tage nach der letzten Einnahme des oralen Produkts und 48 Wochen nach der letzten Anwendung des injizierbaren Studienprodukts.

Zu den hochwirksamen Verhütungsmethoden gehören:

• Chirurgische Sterilisation (d. h. Hysterektomie, bilaterale Ovarektomie, Tubenligatur oder Salpingektomie)
• Kontrazeptives Intrauterinpessar oder Intrauterinsystem
• Subdermales Verhütungsimplantat
• Gestagen-Injektionen
• Kombinierte Östrogen- und Gestagen-Pillen zur oralen Empfängnisverhütung
• Perkutanes Verhütungspflaster
• Vaginalring zur Empfängnisverhütung

Einschlusskriterien, Schritt 2: Fortsetzung für Kohorte 1 und Kohorte 2a bis zur Injektionsphase

Alle Teilnehmer, die in Kohorte 1 oder Kohorte 2a eingeschrieben sind, werden auf ihre Eignung für den Übergang von der oralen Einleitungsphase (Schritt 1) ​​zur Injektionsphase (Schritt 2) beurteilt, hauptsächlich basierend auf den Sicherheitsbewertungen aus dem Studienbesuch in Schritt 1, Woche 4a . Klinische Bewertungen, die vor der Verabreichung der ersten Injektion beim Besuch in Woche 4b durchgeführt werden, werden auch verwendet, um die Eignung für den Erhalt des injizierbaren Studienprodukts zu bestätigen.

Alle der folgenden Kriterien müssen erfüllt sein, damit ein in Kohorte 1 oder Kohorte 2a eingeschriebener Teilnehmer in Schritt 2 aufgenommen werden kann

• Derzeit als Teilnehmer in Schritt 1 eingeschrieben.

• Hat normale, Grad 1 oder Grad 2 Ergebnisse von allen der folgenden Labortestergebnisse, basierend auf Proben, die beim Studienbesuch in Woche 4a oder aus bestätigenden Wiederholungstests von Labortests des Studienbesuchs in Woche 4a entnommen wurden:

  • AST (
  • ALT (
  • Lipase (< 3 x ULN)
  • Geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR; ≥60 ml/min/1,73 m2))
  • Blutplättchen (≥50.000 Zellen/mm3 oder ≥50,00 x 109 Zellen/l)
  • Hämoglobin (≥8,5 g/dl oder ≥5,25 mmol/l)
  • CK (≥6 x u/l)

Hinweis: Für ein ALT-Testergebnis Grad 2 aus diesem Besuch siehe Protokoll für erforderliches Teilnehmermanagement.

• Für Teilnehmer im gebärfähigen Alter, definiert als Menarche oder zugewiesenes weibliches Geschlecht bei der Geburt und sexuelle Aktivitäten (selbstberichtet), die zu einer Schwangerschaft führen könnten, nicht schwanger, basierend auf einem negativen Blut- oder Urin-Schwangerschaftstest beim Studienbesuch in Woche 4b.
• Vom IoR oder Beauftragten als ausreichend konform mit Studienprodukten in Schritt 1 bewertet, um eine angemessene Bewertung der Sicherheit und Verträglichkeit als Teil der oralen Einführungsphase vor Eintritt in die Injektionsphase zu ermöglichen.

Einschlusskriterien für Eltern/Betreuer

Eltern/Betreuer der Teilnehmer werden für die Teilnahme an quantitativen Verhaltensumfragen und/oder qualitativen Tiefeninterviews (IDIs) in Betracht gezogen, wie im SoE angegeben. Ein Elternteil/Betreuer pro Teilnehmer sollte eingeschrieben sein, um alle Verhaltensbeurteilungen durchzuführen, einschließlich der IDI, falls zutreffend. Die Einverständniserklärung für die Anmeldung der Eltern/Betreuer sollte beim Eintrittsbesuch eingeholt werden, nachdem die Eignung des teilnehmenden Kindes bestätigt wurde, und kann bei Bedarf zu einem späteren Zeitpunkt ausgefüllt werden. Die Zustimmung der Eltern/Betreuer muss jedoch vorliegen, bevor Studienbewertungen durchgeführt werden. Die eingeschriebene Betreuungsperson kann sich von dem Elternteil oder Erziehungsberechtigten unterscheiden, der die schriftliche Erlaubnis zur Teilnahme des Kindes erteilt hat. Wenn der eingeschriebene Elternteil/Betreuer eines bestimmten Teilnehmers zu irgendeinem Zeitpunkt aus der Studie ausscheidet oder aus irgendeinem Grund nicht in der Lage ist, die verbleibenden Studienbewertungen abzuschließen, können sie ersetzt werden.

Betreuer müssen die folgenden Kriterien erfüllen, um sich für IMPAACT 2036 anmelden zu können:

• 18 Jahre oder älter
• In der Lage und bereit, eine schriftliche Einverständniserklärung im Einklang mit den IRB/EC-Richtlinien und -Verfahren des Standorts abzugeben
• Betreuer, definiert als ein leiblicher Elternteil, Erziehungsberechtigter oder eine andere Person, die einem Kind, das bei IMPAACT 2036 registriert ist, erhebliche emotionale, psychologische und/oder körperliche Fürsorge bietet, basierend auf Selbstauskünften

Ausschlusskriterien Schritt 1: Eintrag für Kohorte 1, Kohorte 2a und Kohorte 2b

Potenzielle Teilnehmer müssen von der Studie ausgeschlossen werden, wenn während des Screeningzeitraums (d. h. innerhalb von 28 Tagen vor Studieneintritt) eine der unten angegebenen Bedingungen festgestellt wird. Der Screening-Zeitraum beginnt, wenn die Erlaubnis der Eltern und die informierte Zustimmung (falls zutreffend) eingeholt werden, und endet unmittelbar vor der Einschreibung. Bei Kriterien, die die Krankengeschichte eines potenziellen Teilnehmers betreffen, wird erwartet, dass jede Ausschlussbedingung beim Screening bewertet und anschließend am Tag des Studieneintritts vor der Einschreibung überprüft und bestätigt wird. In diesen Kriterien bezieht sich „bei Eintritt“ auf den Tag der Einschreibung in die Studie

• Innerhalb von 6 Monaten vor der Einreise jeder HIV-1-RNA-Wert >400 Kopien/ml ODER zwei aufeinanderfolgende „virale Blips“, definiert als HIV-1-RNA-Wert ≥50 Kopien/ml, aber ≤400 Kopien/ml.
• Bekannte oder vermutete Resistenz gegen NNRTIs, wie vom IoR oder Beauftragten festgestellt und basierend auf verfügbaren Krankenakten.

Hinweis: Der vorherige Erhalt von NNRTIs zur Prophylaxe oder Behandlung ist nicht ausschließend

• Bekannte oder vermutete Resistenz gegen INSTIs, wie vom IoR oder Beauftragten festgestellt und basierend auf verfügbaren Krankenakten.
• Anhaltende dekompensierte Herzinsuffizienz, symptomatische Arrhythmie oder eine aktuelle klinisch signifikante Herzerkrankung, wie vom IoR oder Beauftragten festgestellt und auf der Grundlage verfügbarer medizinischer Aufzeichnungen.

• Hat eines der Folgenden, wie vom IoR oder Beauftragten basierend auf dem Bericht des Teilnehmers/Elternteils/Erziehungsberechtigten und den verfügbaren Krankenakten festgestellt:

  • Aktuelle Hepatitis-C-Infektion
  • Aktuelle klinisch signifikante Lebererkrankung
  • Aktueller oder erwarteter Bedarf an chronischer Antikoagulation
  • Vorgeschichte einer bekannten oder vermuteten Blutungsstörung, einschließlich einer Vorgeschichte von verlängerten Blutungen
  • Anamnestische Empfindlichkeit gegenüber Heparin oder Heparin-induzierter Thrombozytopenie, wie vom IoR oder Beauftragten basierend auf verfügbaren Krankenakten festgestellt
  • Risikofaktoren für Torsade de Pointes (z. B. Herzinsuffizienz, Hypokaliämie, Hypomagnesiämie)
  • Bekannte oder vermutete Allergie gegen Studienproduktkomponenten.
  • Bekannte Nadelphobie
• Mehr als ein Anfall innerhalb eines Jahres (definiert als innerhalb von 365 Tagen) vor der Einreise oder instabile oder schlecht kontrollierte Anfallsleiden, wie vom IoR oder Beauftragten festgestellt und basierend auf verfügbaren medizinischen Unterlagen.
• Hat die folgende Kombination von Labortestergebnissen beim Screening (d. h. von Proben, die innerhalb von 28 Tagen vor der Einreise entnommen wurden): ALT größer oder gleich 3 x ULN und Gesamtbilirubin größer oder gleich 1,5 x ULN und direktes Bilirubin größer als 35 % des Gesamtbilirubins.
• Bei der Einreise bekannte aktive Tuberkuloseinfektion, wie vom IoR oder einem Beauftragten basierend auf dem Bericht des Teilnehmers/Elternteils/Erziehungsberechtigten und den verfügbaren Krankenakten festgestellt.
• Bei der Einreise jede bestehende Pankreatitis, die vom IoR oder einem Beauftragten basierend auf dem Bericht des Teilnehmers/Elternteils/Erziehungsberechtigten und den verfügbaren Krankenakten festgestellt wurde.
• Hat bei der Einreise Symptome, die auf eine aktive Coronavirus-Krankheit 2019 (COVID-19) hindeuten, oder Testergebnisse oder Kontakte, die eine Quarantäne gemäß der lokalen klinischen Praxis, der öffentlichen Gesundheit und/oder den Richtlinien zur Infektionskontrolle erfordern, wie vom IoR oder einem Beauftragten basierend auf dem Teilnehmer/Elternteil festgelegt /Bericht des Vormunds und verfügbare Krankenakten.

Hinweis: Potenzielle Teilnehmer mit Symptomen, die auf aktives COVID-19 hindeuten, Testergebnisse und/oder Kontakte, die eine Quarantäne erfordern, können das Screening wieder aufnehmen (oder erneut gescreent werden), nachdem die Symptome abgeklungen sind und die geltenden Quarantäneanforderungen erfüllt wurden.

• Erhalt verbotener Medikamente innerhalb von 7 Tagen vor der Einreise, mit Ausnahme von antiviralen Mitteln, die Teil des ART-Regimes des Teilnehmers sind, wie vom Prüfer vor Ort basierend auf dem Bericht des Teilnehmers/Elternteils/Erziehungsberechtigten und den verfügbaren Krankenakten festgestellt

Hinweis: Medikamente und Impfstoffe, die für den Notfall zugelassen sind (z. B. COVID-Impfstoffe), die nicht in der IMPAACT 2036-Liste der verbotenen und vorsorglichen Medikamente aufgeführt sind, dürfen gemäß dem Behandlungsstandard verabreicht werden.

• Jegliche frühere oder aktuelle Exposition gegenüber CAB LA oder RPV LA
• Hat bei der Einreise, basierend auf einer körperlichen Untersuchung, einen aktuellen entzündlichen Hautzustand, der die Sicherheit intramuskulärer Injektionen beeinträchtigt, wie vom IoR oder Beauftragten festgestellt.
• Hat bei der Einreise, basierend auf einer körperlichen Untersuchung, einen dermatologischen Zustand, der über dem Gesäß oder der Oberschenkelregion liegt, was nach Meinung des IoR oder des Bevollmächtigten die Interpretation von Reaktionen an der Injektionsstelle beeinträchtigen kann.
• Eingeschrieben in eine andere klinische Studie mit einem Prüfpräparat, Gerät oder Impfstoff.
• Hat einen dokumentierten oder vermuteten klinisch signifikanten medizinischen oder psychiatrischen Zustand oder einen anderen Zustand oder sozialen Umstand, der nach Meinung des Prüfers des Standorts die Teilnahme unsicher machen, die Interpretation der Studienergebnisdaten erschweren oder das Erreichen der Studienziele anderweitig beeinträchtigen würde.

Ausschlusskriterien, Schritt 2: Fortsetzung für Kohorte 1 und Kohorte 2a bis zur Injektionsphase

Teilnehmer in Kohorte 1 oder Kohorte 2a, die eines der folgenden Kriterien erfüllen, werden von Schritt 2 ausgeschlossen:

• Hat das orale Studienprodukt dauerhaft eingestellt.
• Auftreten eines unerwünschten Ereignisses vom Grad 3 oder höher, das in Schritt 1 als mit dem Studienprodukt in Zusammenhang stehend bewertet wurde.
• Jede andere Bedingung oder soziale Situation, die nach Meinung des IoR oder des Beauftragten die weitere Studienteilnahme unsicher machen, die Interpretation der Studienergebnisdaten erschweren oder das Erreichen der Studienziele anderweitig beeinträchtigen würde.

Ausschlusskriterien für Eltern/Betreuer

• Jede Bedingung oder soziale Situation, die nach Meinung des IoR oder des Beauftragten die Studienteilnahme für die Betreuungsperson oder den Studienteilnehmer des Kindes unsicher machen, die Interpretation der Studienergebnisdaten erschweren oder das Erreichen der Studienziele anderweitig beeinträchtigen würde.