Estudio de cabotegravir y rilpivirina orales e inyectables de acción prolongada en niños con supresión virológica que viven con el VIH-1, de dos a menos de 12 años de edad

Criterios de inclusión, Paso 1: Entrada para la cohorte 1, la cohorte 2a y la cohorte 2b

• El padre o tutor legal está dispuesto y puede proporcionar un permiso por escrito para la participación del niño en el estudio y, cuando corresponda según las políticas y procedimientos de la junta de revisión institucional/comité de ética (IRB/EC), el niño está dispuesto y puede proporcionar un consentimiento por escrito para la participación en el estudio.

Nota: Todos los sitios deben seguir todas las políticas y procedimientos aplicables de IRB/EC; para sitios de EE. UU., esto incluye políticas y procedimientos de IRB único (sIRB).

• Edad de dos años a menos de 12 años al momento del ingreso
• Peso corporal ≥10 kg y
• Al ingresar, estar dispuesto y ser capaz de cumplir con el cronograma de la visita del estudio y otros requisitos del estudio, según lo determine el investigador del sitio o la persona designada.
• Infección por VIH-1 confirmada basada en pruebas documentadas de dos muestras recolectadas de dos tubos de recolección de sangre separados según los requisitos de la Muestra n.° 1 y la Muestra n.° 2. Los resultados de las pruebas se pueden obtener de los registros médicos o de las pruebas realizadas durante el período de selección del estudio.
• Ha estado en un régimen de TAR sin cambios estable que consta de dos o más medicamentos de dos o más clases de medicamentos antirretrovirales durante al menos seis meses consecutivos (definidos como 180 días consecutivos) antes del ingreso.
• No tiene antecedentes de cambio de régimen de TAR por motivos relacionados con el fracaso del tratamiento según el informe de los padres/tutores y/o los registros médicos disponibles.

Nota: Los participantes que experimentan modificaciones de dosis para el crecimiento o que cambiaron a una nueva formulación debido a toxicidad, tolerabilidad o cambios en las pautas nacionales de tratamiento se consideran elegibles según este criterio de inclusión. El fracaso del tratamiento debe ser definido por las guías locales.

• De un espécimen recolectado menos de seis meses (definido como dentro de los 179 días) antes del ingreso, tiene al menos uno de los siguientes resultados documentados de ARN del VIH-1 en plasma:

  • menos que el límite inferior de detección del ensayo

• De una muestra recolectada en los 6 a 18 meses (definidos como 180 a 545 días) antes del ingreso, tiene al menos uno de los siguientes resultados documentados de ARN del VIH-1 en plasma:

  • menos que el límite inferior de detección del ensayo
• En la selección, un plasma documentado de ARN del VIH-1

Nota: los resultados de la prueba de ARN del VIH-1 en la selección no se pueden usar para satisfacer el criterio de inclusión enumerado anteriormente. Si el participante no tiene un resultado documentado de la prueba de ARN del VIH-1 en la selección que satisfaga los criterios enumerados anteriormente, debe ser referido para la prueba de atención estándar y regresar en una fecha posterior para la prueba de detección.

• Tiene resultados normales, Grado 1 o Grado 2 para todas las siguientes pruebas de laboratorio en la selección (es decir, dentro de los 28 días anteriores al ingreso) según la clasificación según la Tabla de clasificación de la gravedad de los eventos adversos en adultos y niños de la División de SIDA (DAIDS) :

  • AST (
  • ALT (
  • Bilirrubina total (
  • Lipasa (
  • Tasa de filtración glomerular estimada (TFGe; ≥60 ml/min/1,73 m2)
  • Plaquetas (≥50.000 células/mm3 o ≥50,00 x 109 células/L)
  • Hemoglobina (≥8,5 g/dL o ≥5,25 mmol/L)
  • Neutrófilos (≥600 células/mm3)

Nota: Las pruebas de laboratorio pueden repetirse durante el período de selección del estudio (es decir, dentro de los 28 días anteriores al ingreso), y el resultado más reciente se usa para determinar la elegibilidad. También se debe evaluar la ALT y la bilirrubina total.

• No tiene evidencia de infección crónica por hepatitis B según las pruebas de detección del antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg), el anticuerpo central de la hepatitis B (HBcAb) y el anticuerpo de superficie de la hepatitis B (HBsAb); cualquiera de las siguientes tres combinaciones de resultados de pruebas son aceptables para su inclusión:

  • HBsAg negativo, HBcAb negativo, HBsAb negativo
  • HBsAg negativo, HBcAb negativo, HBsAb positivo
  • HBsAg negativo, HBcAb positivo, HBsAb positivo
• En el momento de la selección, tiene un intervalo QTc medio (basado en una lectura por triplicado) inferior o igual a 450 milisegundos según una lectura automática de electrocardiograma (ECG) o calculado con la fórmula de Fridericia.

• Para participantes en edad fértil, no embarazadas en base a una prueba de embarazo negativa en sangre u orina al ingresar. El potencial fértil se define como:

  • Nueve años de edad o más y haber llegado a la menarquia o
  • Nueve años de edad o más, se le asignó el sexo femenino al nacer y participó en actividades sexuales (autoinformadas) que podrían conducir a un embarazo
• Para participantes en edad fértil que están participando en actividades sexuales (autoinformadas) que podrían conducir a un embarazo, en el momento del ingreso, actualmente usan al menos un método anticonceptivo altamente efectivo permitido y aceptan usar al menos un método anticonceptivo altamente efectivo permitido durante todo el participación en el estudio y durante al menos 30 días después del último uso del producto oral y 48 semanas después del último uso del producto del estudio inyectable.

Los métodos anticonceptivos altamente efectivos incluyen:

• Esterilización quirúrgica (es decir, histerectomía, ooforectomía bilateral, ligadura de trompas o salpingectomía)
• Dispositivo intrauterino anticonceptivo o sistema intrauterino
• Implante anticonceptivo subdérmico
• Inyecciones de progestágeno
• Píldoras anticonceptivas orales combinadas de estrógeno y progestágeno
• Parche anticonceptivo percutáneo
• anillo vaginal anticonceptivo

Criterios de inclusión, Paso 2: Continuación para la Cohorte 1 y la Cohorte 2a a la fase de inyección

Se evaluará la elegibilidad de todos los participantes inscritos en la Cohorte 1 o la Cohorte 2a para pasar de la fase inicial oral (Paso 1) a la fase de inyección (Paso 2), principalmente en función de las evaluaciones de seguridad de la visita de estudio de la Semana 4a del Paso 1 . Las evaluaciones clínicas realizadas antes de administrar la primera inyección en la visita de la semana 4b también se utilizarán para confirmar la elegibilidad para recibir el producto del estudio inyectable.

Todos los siguientes criterios deben cumplirse para que un participante inscrito en la Cohorte 1 o la Cohorte 2a sea incluido en el Paso 2

• Actualmente inscrito como participante en el Paso 1.

• Tiene resultados normales, de grado 1 o de grado 2 de todos los siguientes resultados de pruebas de laboratorio basados ​​en muestras recolectadas en la visita de estudio de la semana 4a o de pruebas repetidas de confirmación de las pruebas de laboratorio de la visita de estudio de la semana 4a:

  • AST (
  • ALT (
  • Lipasa (< 3 x LSN)
  • Tasa de filtración glomerular estimada (TFGe; ≥60 ml/min/1,73 m2))
  • Plaquetas (≥50.000 células/mm3 o ≥50,00 x 109 células/L)
  • Hemoglobina (≥8,5 g/dL o ≥5,25 mmol/L)
  • CK (≥6 x u/l)

Nota: Para obtener un resultado de la prueba ALT de Grado 2 de esta visita, consulte el protocolo para el manejo requerido del participante.

• Para los participantes en edad fértil, definidos como que experimentaron la menarquia o se les asignó el sexo femenino al nacer y participaron en actividades sexuales (autoinformadas) que podrían conducir al embarazo, no embarazadas según una prueba de embarazo de sangre u orina negativa en la visita de estudio de la Semana 4b.
• Evaluado por el IoR o la persona designada como suficientemente adherente a los productos del estudio en el Paso 1 para permitir una evaluación adecuada de la seguridad y la tolerabilidad como parte de la fase inicial oral antes de entrar en la fase de inyección.

Criterios de inclusión para padres/cuidadores

Se considerará la inscripción de los padres/cuidadores de los participantes para completar encuestas cuantitativas de comportamiento y/o entrevistas cualitativas en profundidad (IDI), como se indica en el SoE. Debe inscribirse un padre/cuidador por participante para completar todas las evaluaciones de comportamiento, incluido el IDI, cuando corresponda. El consentimiento informado para la inscripción del padre/cuidador se debe obtener en la visita de ingreso, después de que se haya confirmado la elegibilidad del niño participante, y se puede completar en una fecha posterior, si es necesario. Sin embargo, el consentimiento de los padres/cuidadores debe darse antes de que se lleve a cabo cualquier evaluación del estudio. El cuidador inscrito puede ser diferente al padre o tutor legal que proporcionó el permiso por escrito para que el niño participe. Si, en algún momento, el padre/cuidador inscrito de un participante determinado se retira del estudio o no puede completar las evaluaciones restantes del estudio por cualquier motivo, puede ser reemplazado.

Los cuidadores deben cumplir con los siguientes criterios para ser elegibles para inscribirse en IMPAACT 2036:

• 18 años de edad o más
• Capaz y dispuesto a proporcionar consentimiento informado por escrito de acuerdo con las políticas y procedimientos del IRB/EC del sitio
• Cuidador, definido como un padre biológico, tutor legal u otra persona que brinda atención emocional, psicológica y/o física significativa a un niño inscrito en IMPAACT 2036, según el autoinforme

Criterios de exclusión, Paso 1: Entrada para la Cohorte 1, Cohorte 2a y Cohorte 2b

Los participantes potenciales deben ser excluidos del estudio si se identifica cualquiera de las condiciones especificadas a continuación durante el período de selección (es decir, dentro de los 28 días anteriores al ingreso al estudio). El período de evaluación comienza cuando se obtiene el permiso de los padres y el asentimiento informado (si corresponde) y finaliza inmediatamente antes de la inscripción. Para los criterios relacionados con el historial médico de un posible participante, se espera que cada condición de exclusión se evalúe en la selección y luego se revise y confirme el día del ingreso al estudio, antes de la inscripción. En estos criterios, "al ingreso" se utiliza para referirse al día de inscripción en el estudio.

• Dentro de los 6 meses previos al ingreso, cualquier valor de ARN del VIH-1 >400 copias/mL O dos "repeticiones virales" consecutivas, definidas como un valor de ARN del VIH-1 ≥50 copias/mL pero ≤400 copias/mL.
• Según lo determine el IoR o la persona designada, y con base en los registros médicos disponibles, resistencia conocida o sospechada a los NNRTI.

Nota: La recepción previa de NNRTI para profilaxis o tratamiento no es excluyente.

• Según lo determine el IoR o la persona designada, y según los registros médicos disponibles, resistencia conocida o sospechada a los INSTI.
• Insuficiencia cardíaca congestiva en curso, arritmia sintomática o cualquier enfermedad cardíaca clínicamente significativa actual, según lo determine el IoR o la persona designada, y según los registros médicos disponibles.

• Tiene cualquiera de los siguientes, según lo determine el IoR o la persona designada según el informe del participante/padre/tutor y los registros médicos disponibles:

  • Infección actual por hepatitis C
  • Enfermedad hepática clínicamente significativa actual
  • Necesidad actual o anticipada de anticoagulación crónica
  • Historial de trastorno hemorrágico conocido o sospechado, incluido un historial de sangrado prolongado
  • Antecedentes de sensibilidad a la heparina o trombocitopenia inducida por heparina, según lo determine el IoR o la persona designada, según los registros médicos disponibles
  • Factores de riesgo de Torsade de Pointes (p. ej., insuficiencia cardíaca, hipopotasemia, hipomagnesemia)
  • Alergia conocida o sospechada a los componentes del producto del estudio.
  • Fobia conocida a las agujas
• Más de una convulsión dentro de un año (definido como dentro de los 365 días) antes del ingreso, o trastorno convulsivo inestable o mal controlado, según lo determine el IoR o la persona designada, y según los registros médicos disponibles.
• Tiene la siguiente combinación de resultados de pruebas de laboratorio en la selección (es decir, de muestras recolectadas dentro de los 28 días anteriores al ingreso): ALT mayor o igual a 3 x ULN y bilirrubina total mayor o igual a 1.5 x ULN y bilirrubina directa mayor a 35 % de bilirrubina total.
• Al ingreso, infección de tuberculosis activa conocida, según lo determine el IoR o la persona designada según el informe del participante/padre/tutor y los registros médicos disponibles.
• En el momento del ingreso, cualquier pancreatitis en curso según lo determine el IoR o la persona designada según el informe del participante/padre/tutor y los registros médicos disponibles.
• Al ingresar, tiene síntomas que sugieren enfermedad por coronavirus activa 2019 (COVID-19) o resultados de pruebas o contactos que requieren cuarentena según la práctica clínica local, la salud pública o las pautas de control de infecciones según lo determine el IoR o la persona designada según el participante/padre informe del tutor y registros médicos disponibles.

Nota: Los posibles participantes con síntomas que sugieran COVID-19 activo, resultados de pruebas y/o contactos que requieran cuarentena pueden reanudar la evaluación (o ser nuevamente evaluados) una vez que los síntomas se hayan resuelto y se hayan completado los requisitos de cuarentena correspondientes.

• Recibir cualquier medicamento prohibido dentro de los 7 días anteriores a la entrada, con la excepción de los agentes antivirales que forman parte del régimen de TAR del participante, según lo determine el investigador del sitio según el informe del participante/padre/tutor y los registros médicos disponibles.

Nota: Los medicamentos y vacunas aprobados para uso de emergencia (p. ej., vacunas COVID) que no aparecen en la lista de medicamentos prohibidos y preventivos de IMPAACT 2036 no son excluyentes y pueden administrarse según el estándar de atención.

• Cualquier exposición pasada o actual a CAB LA o RPV LA
• Al ingresar, según el examen físico, tiene una condición inflamatoria actual de la piel que compromete la seguridad de las inyecciones intramusculares, según lo determine el IoR o la persona designada.
• Al ingresar, según el examen físico, tiene una afección dermatológica que cubre la región de las nalgas o la parte superior del muslo que, en opinión del IoR o de la persona designada, puede interferir con la interpretación de las reacciones en el lugar de la inyección.
• Inscrito en otro ensayo clínico de un agente, dispositivo o vacuna en investigación.
• Tiene alguna condición médica o psiquiátrica clínicamente significativa documentada o sospechosa o cualquier otra condición o circunstancia social que, en opinión del investigador del sitio, haría que la participación fuera insegura, complicaría la interpretación de los datos de resultados del estudio o interferiría de otra manera con el logro de los objetivos del estudio.

Criterios de exclusión, Paso 2: Continuación para la Cohorte 1 y la Cohorte 2a a la fase de inyección

Los participantes en la Cohorte 1 o la Cohorte 2a que cumplan cualquiera de los siguientes criterios serán excluidos del Paso 2:

• Ha descontinuado permanentemente el producto de estudio oral.
• Ocurrencia de cualquier evento adverso de grado 3 o superior evaluado como relacionado con el producto del estudio durante el Paso 1.
• Cualquier otra condición o circunstancia social que, en opinión del IoR o de la persona designada, haría insegura la participación continua en el estudio, complicaría la interpretación de los datos de los resultados del estudio o interferiría de otro modo con el logro de los objetivos del estudio.

Criterios de exclusión para padres/cuidadores

• Cualquier condición o circunstancia social que, en opinión del IoR o de la persona designada, haga que la participación en el estudio sea insegura para el cuidador o el niño participante en el estudio, complique la interpretación de los datos de los resultados del estudio o interfiera de otro modo con el logro de los objetivos del estudio.