Studie van orale en langwerkende injecteerbare cabetegravir en rilpivirine bij virologisch onderdrukte kinderen die leven met hiv-1, twee tot jonger dan 12 jaar

Inclusiecriteria, stap 1: invoer voor cohort 1, cohort 2a en cohort 2b

• De ouder of wettelijke voogd is bereid en in staat om schriftelijke toestemming te geven voor de deelname van het kind aan het onderzoek en, indien van toepassing volgens het beleid en de procedures van de institutionele beoordelingsraad/ethische commissie (IRB/EC), is het kind bereid en in staat om schriftelijk in te stemmen met deelname aan het onderzoek.

Opmerking: alle vestigingen moeten alle toepasselijke IRB/EC-beleidslijnen en -procedures volgen; voor Amerikaanse sites omvat dit single IRB (sIRB)-beleid en -procedures.

• Leeftijd twee jaar oud tot minder dan 12 jaar oud bij binnenkomst
• Lichaamsgewicht ≥10 kg en
• Bij binnenkomst bereid en in staat om te voldoen aan het studiebezoekschema en andere studievereisten, zoals bepaald door de locatieonderzoeker of aangewezen persoon.
• Bevestigde hiv-1-infectie op basis van gedocumenteerd testen van twee monsters die zijn afgenomen uit twee afzonderlijke bloedafnamebuisjes volgens de vereisten voor monster #1 en monster #2. Testresultaten kunnen worden verkregen uit medische dossiers of uit tests die zijn uitgevoerd tijdens de screeningperiode van het onderzoek
• Heeft gedurende ten minste zes opeenvolgende maanden (gedefinieerd als 180 opeenvolgende dagen) voorafgaand aan opname een stabiel ongewijzigd ART-regime gevolgd bestaande uit twee of meer geneesmiddelen uit twee of meer antiretrovirale geneesmiddelenklassen.
• Heeft geen voorgeschiedenis van het wisselen van ART-regimes om redenen die verband houden met het falen van de behandeling op basis van het rapport van de ouder/voogd en/of beschikbare medische dossiers.

Opmerking: deelnemers die dosisaanpassingen ondergaan voor groei of die zijn overgeschakeld op een nieuwe formulering vanwege toxiciteit, verdraagbaarheid of veranderingen in nationale behandelingsrichtlijnen, komen volgens dit inclusiecriterium in aanmerking. Falen van de behandeling moet worden gedefinieerd door lokale richtlijnen.

• Van een monster dat minder dan zes maanden (gedefinieerd als binnen 179 dagen) voorafgaand aan binnenkomst is afgenomen, heeft ten minste een van de volgende gedocumenteerde plasma-hiv-1-RNA-resultaten:

  • minder dan de ondergrens van detectie van de assay

• Van een monster dat is afgenomen in de 6-18 maanden (gedefinieerd als 180 tot 545 dagen) voorafgaand aan binnenkomst, heeft ten minste een van de volgende gedocumenteerde plasma-hiv-1-RNA-resultaten:

  • minder dan de ondergrens van detectie van de assay
• Bij screening, een gedocumenteerd plasma HIV-1 RNA

Opmerking: HIV-1 RNA-testresultaten bij screening kunnen niet worden gebruikt om te voldoen aan eerder vermelde inclusiecriteria. Als de deelnemer bij de screening geen gedocumenteerd HIV-1 RNA-testresultaat heeft dat voldoet aan de eerder vermelde criteria, moet hij/zij worden doorverwezen voor standaardzorgtesten en op een later tijdstip terugkomen voor screening.

• Heeft normale, Graad 1 of Graad 2 resultaten voor alle volgende laboratoriumtesten bij de screening (d.w.z. binnen 28 dagen voorafgaand aan binnenkomst) op basis van de indeling volgens de Division of AIDS (DAIDS)-tabel voor het beoordelen van de ernst van ongewenste voorvallen bij volwassenen en kinderen :

  • AST (
  • ALAT (
  • Totaal bilirubine (
  • lipase (
  • Geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR; ≥60 ml/min/1,73 m²)
  • Bloedplaatjes (≥50.000 cellen/mm3 of ≥50,00 x 109 cellen/l)
  • Hemoglobine (≥8,5 g/dl of ≥5,25 mmol/l)
  • Neutrofielen (≥600 cellen/mm3)

Opmerking: Laboratoriumtesten kunnen worden herhaald tijdens de screeningperiode van het onderzoek (d.w.z. binnen 28 dagen voorafgaand aan deelname), waarbij het laatste resultaat wordt gebruikt om te bepalen of u in aanmerking komt. ALAT en totaal bilirubine moeten ook worden beoordeeld

• Heeft geen bewijs van chronische hepatitis B-infectie op basis van hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg), hepatitis B-kernantilichaam (HBcAb) en hepatitis B-oppervlakte-antilichaam (HBsAb) testen bij screening; elk van de volgende drie combinaties van testresultaten is acceptabel voor opname:

  • HBsAg negatief, HBcAb negatief, HBsAb negatief
  • HBsAg negatief, HBcAb negatief, HBsAb positief
  • HBsAg negatief, HBcAb positief, HBsAb positief
• Heeft bij screening een gemiddeld QTc-interval (gebaseerd op een drievoudige meting) van minder dan of gelijk aan 450 msec op basis van een geautomatiseerde machine-uitlezing van het elektrocardiogram (ECG) of berekend met behulp van de Fridericia-formule.

• Voor deelnemers die zwanger kunnen worden, niet zwanger op basis van een negatieve zwangerschapstest in bloed of urine bij binnenkomst. Vruchtbaarheid wordt gedefinieerd als:

  • Negen jaar of ouder zijn en menarche hebben bereikt of
  • Negen jaar of ouder, toegewezen vrouwelijk geslacht bij de geboorte en seksuele activiteit (zelfgerapporteerd) die tot zwangerschap zou kunnen leiden
• Voor deelnemers in de vruchtbare leeftijd die zich bezighouden met seksuele activiteiten (zelfgerapporteerd) die tot zwangerschap zouden kunnen leiden, bij binnenkomst momenteel ten minste één toegestane zeer effectieve anticonceptiemethode gebruiken en ermee instemmen om ten minste één toegestane zeer effectieve anticonceptiemethode te gebruiken gedurende deelname aan het onderzoek en gedurende ten minste 30 dagen na het laatste gebruik van het orale product en 48 weken na het laatste gebruik van een injecteerbaar onderzoeksproduct.

Zeer effectieve anticonceptiemethoden zijn onder meer:

• Chirurgische sterilisatie (d.w.z. hysterectomie, bilaterale ovariëctomie, afbinden van de eileiders of salpingectomie)
• Contraceptief spiraaltje of intra-uterien systeem
• Subdermaal anticonceptie-implantaat
• Progestageen injecties
• Gecombineerde orale anticonceptiepillen met oestrogeen en progestageen
• Percutane anticonceptiepleister
• Anticonceptie vaginale ring

Inclusiecriteria, Stap 2: Vervolg voor Cohort 1 en Cohort 2a naar injectiefase

Alle deelnemers die zijn ingeschreven in cohort 1 of cohort 2a zullen worden beoordeeld op geschiktheid om door te gaan van de orale gewenningsfase (stap 1) naar de injectiefase (stap 2), voornamelijk op basis van de veiligheidsbeoordelingen van het studiebezoek van stap 1 in week 4a . Klinische beoordelingen die worden uitgevoerd voorafgaand aan de toediening van de eerste injectie tijdens het bezoek in week 4b, zullen ook worden gebruikt om te bevestigen dat u in aanmerking komt voor het injecteerbare onderzoeksproduct.

Aan alle volgende criteria moet worden voldaan om een ​​deelnemer die is ingeschreven in cohort 1 of cohort 2a te laten opnemen in stap 2

• Momenteel ingeschreven als deelnemer in Stap 1.

• Heeft normale, graad 1- of graad 2-resultaten van alle volgende laboratoriumtestresultaten op basis van monsters die zijn verzameld tijdens het onderzoeksbezoek in week 4a of van bevestigende herhaalde tests van laboratoriumtests in het onderzoeksbezoek in week 4a:

  • AST (
  • ALAT (
  • Lipase (< 3 x ULN)
  • Geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR; ≥60 ml/min/1,73 m²))
  • Bloedplaatjes (≥50.000 cellen/mm3 of ≥50,00 x 109 cellen/l)
  • Hemoglobine (≥8,5 g/dl of ≥5,25 mmol/l)
  • CK (≥6 x u/l)

Opmerking: Raadpleeg voor een Graad 2 ALT-testresultaat van dit bezoek het protocol voor vereist deelnemersbeheer.

• Voor deelnemers in de vruchtbare leeftijd, gedefinieerd als het hebben van menarche of toegewezen vrouwelijk geslacht bij de geboorte en seksuele activiteit (zelfgerapporteerd) die tot zwangerschap zou kunnen leiden, niet zwanger op basis van een negatieve bloed- of urinezwangerschapstest tijdens het studiebezoek in week 4b.
• Door de IoR of aangewezen persoon beoordeeld als voldoende therapietrouw aan onderzoeksproducten in stap 1 om een ​​adequate evaluatie van de veiligheid en verdraagbaarheid mogelijk te maken als onderdeel van de orale introductiefase voorafgaand aan het begin van de injectiefase.

Inclusiecriteria voor ouders/verzorgers

Ouders/verzorgers van deelnemers komen in aanmerking voor inschrijving voor het invullen van kwantitatieve gedragsenquêtes en/of kwalitatieve diepte-interviews (IDI's), zoals aangegeven in de SoE. Er moet één ouder/verzorger per deelnemer worden ingeschreven om alle gedragsbeoordelingen te voltooien, inclusief de IDI, indien van toepassing. Geïnformeerde toestemming voor inschrijving door ouders/verzorgers moet worden verkregen bij het binnenkomstbezoek, nadat is bevestigd dat de minderjarige deelnemer in aanmerking komt, en kan indien nodig op een later tijdstip worden voltooid. De toestemming van de ouder/verzorger moet echter plaatsvinden voordat er onderzoeksbeoordelingen worden uitgevoerd. De ingeschreven verzorger kan de andere zijn dan de ouder of wettelijke voogd die schriftelijke toestemming heeft gegeven voor deelname van het kind. Als de ingeschreven ouder/verzorger van een bepaalde deelnemer zich op enig moment terugtrekt uit het onderzoek of om welke reden dan ook niet in staat is om de resterende onderzoeksbeoordelingen af ​​te ronden, kunnen ze worden vervangen.

Zorgverleners moeten aan de volgende criteria voldoen om in aanmerking te komen voor deelname aan IMPAACT 2036:

• 18 jaar of ouder
• In staat en bereid om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven in overeenstemming met het IRB/EC-beleid en de procedures van de locatie
• Verzorger, gedefinieerd als een biologische ouder, wettelijke voogd of andere persoon die significante emotionele, psychologische en/of fysieke zorg verleent aan een kind dat is ingeschreven in IMPAACT 2036, op basis van zelfrapportage

Uitsluitingscriteria, stap 1: invoer voor cohort 1, cohort 2a en cohort 2b

Potentiële deelnemers moeten worden uitgesloten van het onderzoek als een van de onderstaande aandoeningen wordt vastgesteld tijdens de screeningperiode (d.w.z. binnen 28 dagen voorafgaand aan deelname aan het onderzoek). De screeningperiode begint wanneer toestemming van de ouders en geïnformeerde toestemming (indien van toepassing) is verkregen en eindigt onmiddellijk voorafgaand aan de inschrijving. Voor criteria die betrekking hebben op de medische geschiedenis van een potentiële deelnemer, wordt verwacht dat elke uitsluitingsconditie wordt beoordeeld bij de screening en vervolgens wordt beoordeeld en bevestigd op de dag van deelname aan het onderzoek, voorafgaand aan inschrijving. In deze criteria wordt "bij binnenkomst" gebruikt om te verwijzen naar de dag van inschrijving voor het onderzoek

• Binnen 6 maanden voorafgaand aan binnenkomst, elke HIV-1 RNA-waarde >400 kopieën/ml OF twee opeenvolgende "virale blips", gedefinieerd als een HIV-1 RNA-waarde ≥50 kopieën/ml maar ≤400 kopieën/ml.
• Zoals bepaald door de IoR of aangewezen persoon, en op basis van beschikbare medische dossiers, bekende of vermoede resistentie tegen NNRTI's.

Opmerking: Voorafgaande ontvangst van NNRTI's voor profylaxe of behandeling is geen uitsluiting

• Zoals bepaald door de IoR of aangewezen persoon, en op basis van beschikbare medische dossiers, bekende of vermoede resistentie tegen INSTI's.
• Aanhoudend congestief hartfalen, symptomatische aritmie of een actuele klinisch significante hartaandoening, zoals bepaald door de IoR of aangewezen persoon en op basis van beschikbare medische dossiers.

• Heeft een van de volgende kenmerken, zoals bepaald door de IoR of aangewezen persoon op basis van het rapport van de deelnemer/ouder/voogd en beschikbare medische dossiers:

  • Huidige hepatitis C-infectie
  • Huidige klinisch significante leverziekte
  • Huidige of verwachte behoefte aan chronische antistolling
  • Voorgeschiedenis van een bekende of vermoede bloedingsaandoening, waaronder een voorgeschiedenis van langdurige bloeding
  • Geschiedenis van gevoeligheid voor heparine of door heparine geïnduceerde trombocytopenie, zoals bepaald door de IoR of aangewezen persoon, op basis van beschikbare medische dossiers
  • Risicofactoren voor torsade de pointes (bijv. hartfalen, hypokaliëmie, hypomagnesiëmie)
  • Bekende of vermoede allergie voor het bestuderen van productcomponenten.
  • Bekende fobie voor naalden
• Meer dan één aanval binnen een jaar (gedefinieerd als binnen 365 dagen) voorafgaand aan binnenkomst, of onstabiele of slecht gecontroleerde aanvalsstoornis, zoals bepaald door de IoR of aangewezen persoon, en op basis van beschikbare medische dossiers.
• Heeft de volgende combinatie van laboratoriumtestresultaten bij screening (d.w.z. van monsters die binnen 28 dagen voorafgaand aan binnenkomst zijn verzameld): ALAT groter dan of gelijk aan 3 x ULN en totaal bilirubine groter dan of gelijk aan 1,5 x ULN en direct bilirubine groter dan 35 % van totaal bilirubine.
• Bij binnenkomst bekende actieve tuberculose-infectie, zoals vastgesteld door de IoR of aangewezen persoon op basis van het rapport van deelnemer/ouder/voogd en beschikbare medische dossiers.
• Bij binnenkomst elke aanhoudende pancreatitis zoals bepaald door de IoR of aangewezen persoon op basis van het rapport van de deelnemer/ouder/voogd en beschikbare medische dossiers.
• Heeft bij binnenkomst symptomen die wijzen op actieve coronavirusziekte 2019 (COVID-19) of testresultaten of contacten die quarantaine vereisen volgens de lokale klinische praktijk, volksgezondheid en/of richtlijnen voor infectiebeheersing zoals bepaald door de IoR of aangewezen persoon op basis van deelnemer/ouder /voogdijrapport en beschikbare medische dossiers.

Opmerking: Potentiële deelnemers met symptomen die wijzen op actieve COVID-19, testresultaten en/of contacten die quarantaine vereisen, kunnen de screening hervatten (of opnieuw worden gescreend) nadat de symptomen zijn verdwenen en de toepasselijke quarantainevereisten zijn voltooid.

• Ontvangst van alle verboden medicatie binnen 7 dagen voorafgaand aan binnenkomst, met uitzondering van antivirale middelen die deel uitmaken van het ART-regime van de deelnemer, zoals bepaald door de locatie-onderzoeker op basis van het rapport van de deelnemer/ouder/voogd en beschikbare medische dossiers

Opmerking: Medicijnen en vaccins die zijn goedgekeurd voor gebruik in noodgevallen (bijv. COVID-vaccins) die niet voorkomen in de IMPAACT 2036-lijst met verboden en voorzorgsmedicijnen die niet exclusief zijn, mogen worden toegediend volgens de zorgstandaard.

• Elke vroegere of huidige blootstelling aan CAB LA of RPV LA
• Heeft bij binnenkomst, op basis van lichamelijk onderzoek, een huidige inflammatoire huidaandoening die de veiligheid van intramusculaire injecties in gevaar brengt, zoals bepaald door de IoR of aangewezen persoon.
• Heeft bij binnenkomst, op basis van lichamelijk onderzoek, een dermatologische aandoening boven de bil of het bovenbeengebied die, naar de mening van de IoR of aangewezen persoon, de interpretatie van reacties op de injectieplaats kan verstoren.
• Ingeschreven in een ander klinisch onderzoek van een onderzoeksmiddel, apparaat of vaccin.
• Heeft een gedocumenteerde of vermoede klinisch significante medische of psychiatrische aandoening of een andere aandoening of sociale omstandigheid die, naar de mening van de locatieonderzoeker, deelname onveilig zou maken, de interpretatie van onderzoeksresultaten zou bemoeilijken of anderszins het bereiken van de onderzoeksdoelstellingen zou belemmeren.

Uitsluitingscriteria, Stap 2: Vervolg voor Cohort 1 en Cohort 2a naar injectiefase

Deelnemers aan cohort 1 of cohort 2a die aan een van de volgende criteria voldoen, worden uitgesloten van stap 2:

• Is permanent gestopt met het orale studieproduct.
• Het optreden van een bijwerking van graad 3 of hoger beoordeeld als gerelateerd aan het onderzoeksproduct tijdens stap 1.
• Elke andere omstandigheid of sociale omstandigheid die, naar de mening van de IoR of aangewezen persoon, verdere deelname aan het onderzoek onveilig zou maken, de interpretatie van onderzoeksresultaten zou bemoeilijken of anderszins het bereiken van de onderzoeksdoelstellingen zou belemmeren.

Uitsluitingscriteria voor ouders/verzorgers

• Elke omstandigheid of sociale omstandigheid die, naar de mening van de IoR of aangewezen persoon, deelname aan het onderzoek onveilig zou maken voor de verzorger of de deelnemer aan het onderzoek van het kind, de interpretatie van gegevens over de onderzoeksresultaten zou bemoeilijken of anderszins het bereiken van de onderzoeksdoelstellingen zou belemmeren.