Badanie doustnego i długo działającego kabotegrawiru i rylpiwiryny do wstrzykiwań u dzieci z supresją wirusologiczną żyjących z HIV-1 w wieku od dwóch do mniej niż 12 lat

Kryteria włączenia, krok 1: Wejście do kohorty 1, kohorty 2a i kohorty 2b

• Rodzic lub opiekun prawny wyraża chęć i jest w stanie udzielić pisemnej zgody na udział dziecka w badaniu oraz, w stosownych przypadkach, zgodnie z polityką i procedurami komisji rewizyjnej/komitetu ds.

Uwaga: wszystkie zakłady muszą przestrzegać wszystkich obowiązujących zasad i procedur IRB/EC; w przypadku witryn w USA obejmuje to pojedyncze zasady i procedury IRB (sIRB).

• Wiek od dwóch lat do mniej niż 12 lat przy wejściu
• Masa ciała ≥10 kg i
• Przy wejściu, chętny i zdolny do przestrzegania harmonogramu wizyty studyjnej i innych wymagań dotyczących badania, określonych przez badacza ośrodka lub osobę wyznaczoną.
• Potwierdzone zakażenie wirusem HIV-1 na podstawie udokumentowanych badań dwóch próbek pobranych z dwóch oddzielnych probówek do pobierania krwi zgodnie z wymaganiami dla próbki nr 1 i próbki nr 2. Wyniki badań można uzyskać z dokumentacji medycznej lub z badań przeprowadzonych w okresie badania przesiewowego
• Był na stabilnym niezmienionym schemacie ART składającym się z dwóch lub więcej leków z dwóch lub więcej grup leków przeciwretrowirusowych przez co najmniej sześć kolejnych miesięcy (definiowanych jako 180 kolejnych dni) przed wjazdem.
• Nie miał wcześniejszej zmiany schematu ART z powodów związanych z niepowodzeniem leczenia na podstawie raportu rodzica/opiekuna i/lub dostępnej dokumentacji medycznej.

Uwaga: Uczestnicy poddawani modyfikacjom dawkowania ze względu na wzrost lub przestawieni na nowy preparat ze względu na toksyczność, tolerancję lub zmiany w krajowych wytycznych dotyczących leczenia są uznawani za kwalifikujących się zgodnie z tym kryterium włączenia. Niepowodzenie leczenia należy określić zgodnie z lokalnymi wytycznymi.

• Z próbki pobranej mniej niż sześć miesięcy (zdefiniowanej jako w ciągu 179 dni) przed wjazdem ma co najmniej jeden z następujących udokumentowanych wyników RNA HIV-1 w osoczu:

  • mniej niż dolna granica wykrywalności testu

• Z próbki pobranej w ciągu 6-18 miesięcy (zdefiniowanej jako 180 do 545 dni) przed wjazdem ma co najmniej jeden z następujących udokumentowanych wyników RNA HIV-1 w osoczu:

  • mniej niż dolna granica wykrywalności testu
• Podczas badań przesiewowych udokumentowano RNA HIV-1 w osoczu

Uwaga: Wyniki testu HIV-1 RNA podczas skriningu nie mogą być wykorzystane do spełnienia wcześniej wymienionego kryterium włączenia. Jeśli uczestnik nie ma udokumentowanego wyniku testu na obecność RNA HIV-1 podczas badania przesiewowego, który spełnia wymienione wcześniej kryteria, powinien zostać skierowany na standardowe badanie i wrócić w późniejszym terminie na badanie przesiewowe.

• Ma normalne wyniki, stopnia 1 lub stopnia 2 dla wszystkich następujących badań laboratoryjnych podczas badania przesiewowego (tj. w ciągu 28 dni przed przyjęciem) w oparciu o klasyfikację zgodnie z tabelą Division of AIDS (DAIDS) do klasyfikacji ciężkości zdarzeń niepożądanych u dorosłych i dzieci :

  • AspAT (
  • ALT (
  • Bilirubina całkowita (
  • lipaza (
  • Szacowany współczynnik przesączania kłębuszkowego (eGFR; ≥60 ml/min/1,73 m2)
  • Płytki krwi (≥50 000 komórek/mm3 lub ≥50,00 x 109 komórek/l)
  • Hemoglobina (≥8,5 g/dl lub ≥5,25 mmol/l)
  • Neutrofile (≥600 komórek/mm3)

Uwaga: Testy laboratoryjne mogą zostać powtórzone w okresie badania przesiewowego (tj. Należy również ocenić ALT i bilirubinę całkowitą

• Nie ma dowodów na przewlekłe zapalenie wątroby typu B na podstawie antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg), przeciwciał rdzeniowych wirusa zapalenia wątroby typu B (HBcAb) i przeciwciał powierzchniowych wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAb) podczas badań przesiewowych; dopuszczalna jest dowolna z następujących trzech kombinacji wyników badań:

  • HBsAg ujemny, HBcAb ujemny, HBsAb ujemny
  • HBsAg ujemny, HBcAb ujemny, HBsAb dodatni
  • HBsAg ujemny, HBcAb dodatni, HBsAb dodatni
• Podczas badania przesiewowego średni odstęp QTc (na podstawie trzykrotnego odczytu) był mniejszy lub równy 450 ms na podstawie automatycznego odczytu elektrokardiogramu (EKG) lub obliczony przy użyciu wzoru Fridericia.

• Dla uczestniczek w wieku rozrodczym, które nie są w ciąży na podstawie negatywnego wyniku testu ciążowego z krwi lub moczu przy wejściu. Potencjał rozrodczy definiuje się jako:

  • Dziewięć lat lub więcej i po osiągnięciu pierwszej miesiączki lub
  • Dziewięć lat lub więcej, przy urodzeniu przypisano płeć żeńską i angażowanie się w aktywność seksualną (zgłoszenie własne), która może prowadzić do ciąży
• W przypadku uczestniczek w wieku rozrodczym, które podejmują aktywność seksualną (zgłoszenie własne), która może prowadzić do ciąży, przy wejściu obecnie stosują co najmniej jedną dopuszczalną wysoce skuteczną metodę antykoncepcji i wyrażają zgodę na stosowanie co najmniej jednej dopuszczalnej wysoce skutecznej metody antykoncepcji przez cały okres udziału w badaniu i przez co najmniej 30 dni po ostatnim zastosowaniu produktu doustnego i 48 tygodni po ostatnim zastosowaniu badanego produktu w postaci wstrzyknięć.

Do wysoce skutecznych metod antykoncepcji należą:

• Sterylizacja chirurgiczna (tj. histerektomia, obustronne wycięcie jajników, podwiązanie jajowodów lub wycięcie jajowodu)
• Antykoncepcyjna wkładka wewnątrzmaciczna lub system wewnątrzmaciczny
• Podskórny implant antykoncepcyjny
• Zastrzyki z progestagenu
• Doustne tabletki antykoncepcyjne zawierające estrogen i progestagen
• Przezskórny plaster antykoncepcyjny
• Antykoncepcyjny pierścień dopochwowy

Kryteria włączenia, Etap 2: Kontynuacja dla Kohorty 1 i Kohorty 2a do fazy wstrzyknięcia

Wszyscy uczestnicy zapisani do Kohorty 1 lub Kohorty 2a zostaną ocenieni pod kątem kwalifikowalności do przejścia z wstępnej fazy doustnej (Krok 1) do fazy wstrzyknięcia (Krok 2), przede wszystkim na podstawie ocen bezpieczeństwa z wizyty studyjnej z Kroku 1 Tydzień 4a . Oceny kliniczne przeprowadzone przed podaniem pierwszego wstrzyknięcia podczas wizyty w tygodniu 4b zostaną również wykorzystane do potwierdzenia kwalifikacji do otrzymania badanego produktu do wstrzykiwań.

Wszystkie poniższe kryteria muszą być spełnione, aby uczestnik zapisany do Kohorty 1 lub Kohorty 2a mógł zostać włączony do Kroku 2

• Obecnie zarejestrowany jako uczestnik w kroku 1.

• ma wyniki w normie, stopień 1 lub stopień 2 we wszystkich następujących wynikach badań laboratoryjnych opartych na próbkach pobranych podczas wizyty studyjnej w tygodniu 4a lub z powtórnych badań potwierdzających badań laboratoryjnych z wizyty studyjnej w tygodniu 4a:

  • AspAT (
  • ALT (
  • Lipaza (< 3 x GGN)
  • Szacowany współczynnik przesączania kłębuszkowego (eGFR; ≥60 ml/min/1,73 m2))
  • Płytki krwi (≥50 000 komórek/mm3 lub ≥50,00 x 109 komórek/l)
  • Hemoglobina (≥8,5 g/dl lub ≥5,25 mmol/l)
  • CK (≥6 x jedn./l)

Uwaga: Aby uzyskać wyniki testu AlAT stopnia 2 z tej wizyty, należy zapoznać się z protokołem dotyczącym wymaganego postępowania z uczestnikami.

• W przypadku uczestniczek mogących zajść w ciążę, zdefiniowanych jako osoby, które doświadczyły pierwszej miesiączki lub płci żeńskiej przy urodzeniu i angażowały się w aktywność seksualną (samoocena), która może prowadzić do ciąży, niebędące w ciąży na podstawie ujemnego wyniku testu ciążowego z krwi lub moczu podczas wizyty studyjnej w tygodniu 4b.
• Oceniony przez IoR lub osobę wyznaczoną jako wystarczająco zgodny z badaniami produktów w Kroku 1, aby umożliwić odpowiednią ocenę bezpieczeństwa i tolerancji jako część doustnego ołowiu w fazie przed wejściem w fazę wstrzyknięcia.

Kryteria włączenia dla rodziców/opiekunów

Rodzice/opiekunowie uczestników będą brani pod uwagę przy rekrutacji do wypełniania ilościowych ankiet behawioralnych i/lub pogłębionych wywiadów jakościowych (IDI), jak wskazano w SoE. Jeden rodzic/opiekun na uczestnika powinien zostać zarejestrowany w celu ukończenia wszystkich ocen behawioralnych, w tym IDI, jeśli ma to zastosowanie. Świadoma zgoda na rejestrację rodzica/opiekuna powinna być uzyskana podczas wizyty wstępnej, po potwierdzeniu uprawnień uczestnika-dziecka i może zostać uzupełniona w późniejszym terminie, jeśli to konieczne. Jednak przed przeprowadzeniem jakiejkolwiek oceny badania musi zostać wyrażona zgoda rodzica/opiekuna. Zgłoszonym opiekunem może być inna osoba niż rodzic lub opiekun prawny, który wyraził pisemną zgodę na udział dziecka. Jeśli w dowolnym momencie zarejestrowany rodzic/opiekun danego uczestnika wycofa się z badania lub z jakiegokolwiek powodu nie będzie w stanie ukończyć pozostałych ocen badania, może on zostać zastąpiony.

Opiekunowie muszą spełniać następujące kryteria, aby kwalifikować się do rejestracji w IMPAACT 2036:

• 18 lat lub więcej
• Zdolny i chętny do udzielenia pisemnej świadomej zgody zgodnej z zasadami i procedurami IRB/EC zakładu
• Opiekun, zdefiniowany jako biologiczny rodzic, opiekun prawny lub inna osoba, która zapewnia znaczącą opiekę emocjonalną, psychologiczną i/lub fizyczną dziecku zarejestrowanemu w IMPAACT 2036, na podstawie samoopisu

Kryteria wykluczenia, krok 1: Wejście do kohorty 1, kohorty 2a i kohorty 2b

Potencjalni uczestnicy muszą zostać wykluczeni z badania, jeśli w okresie przesiewowym (tj. w ciągu 28 dni przed włączeniem do badania) zostanie zidentyfikowany którykolwiek z warunków określonych poniżej. Okres sprawdzania rozpoczyna się po uzyskaniu zgody rodziców i świadomej zgody (jeśli dotyczy) i kończy się bezpośrednio przed rejestracją. W przypadku kryteriów dotyczących historii medycznej potencjalnego uczestnika oczekuje się, że każdy warunek wykluczający zostanie oceniony podczas badania przesiewowego, a następnie poddany przeglądowi i potwierdzony w dniu włączenia do badania, przed włączeniem. W tych kryteriach termin „przy wejściu” odnosi się do dnia włączenia do badania

• W ciągu 6 miesięcy przed wjazdem, jakakolwiek wartość RNA HIV-1 >400 kopii/ml LUB dwa kolejne „blipy wirusowe”, określone jako wartość RNA HIV-1 ≥50 kopii/ml, ale ≤400 kopii/ml.
• Zgodnie z ustaleniami IoR lub osoby wyznaczonej oraz w oparciu o dostępną dokumentację medyczną, znana lub podejrzewana oporność na NNRTI.

Uwaga: Wcześniejsze otrzymanie NNRTI w profilaktyce lub leczeniu nie wyklucza

• Zgodnie z ustaleniami IoR lub osoby wyznaczonej oraz w oparciu o dostępną dokumentację medyczną, znana lub podejrzewana oporność na INSTI.
• Trwająca zastoinowa niewydolność serca, objawowa arytmia lub jakakolwiek klinicznie istotna choroba serca, określona przez IoR lub osobę wyznaczoną oraz na podstawie dostępnej dokumentacji medycznej.

• Posiada którekolwiek z poniższych, zgodnie z ustaleniami IoR lub wyznaczonej osoby na podstawie raportu uczestnika/rodzica/opiekuna i dostępnej dokumentacji medycznej:

  • Aktualne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C
  • Obecna klinicznie istotna choroba wątroby
  • Obecna lub przewidywana potrzeba przewlekłego leczenia przeciwkrzepliwego
  • Historia znanej lub podejrzewanej skazy krwotocznej, w tym historia przedłużającego się krwawienia
  • Historia wrażliwości na heparynę lub małopłytkowość wywołana przez heparynę, określona przez IoR lub osobę wyznaczoną na podstawie dostępnej dokumentacji medycznej
  • Czynniki ryzyka Torsade de Pointes (np. niewydolność serca, hipokaliemia, hipomagnezemia)
  • Znana lub podejrzewana alergia na badane składniki produktu.
  • Znana fobia do igieł
• Więcej niż jeden napad padaczkowy w ciągu jednego roku (zdefiniowany jako w ciągu 365 dni) przed wjazdem lub niestabilne lub źle kontrolowane zaburzenie napadowe, zgodnie z ustaleniami IoR lub osoby wyznaczonej oraz na podstawie dostępnej dokumentacji medycznej.
• Ma następującą kombinację wyników badań laboratoryjnych podczas badania przesiewowego (tj. z próbek pobranych w ciągu 28 dni przed wejściem): AlAT większa lub równa 3 x ULN i całkowita bilirubina większa lub równa 1,5 x ULN i bilirubina bezpośrednia większa niż 35 % całkowitej bilirubiny.
• Przy wejściu rozpoznane czynne zakażenie gruźlicą, określone przez IoR lub osobę wyznaczoną na podstawie raportu uczestnika/rodzica/opiekuna i dostępnej dokumentacji medycznej.
• Przy wejściu wszelkie trwające zapalenie trzustki określone przez IoR lub osobę wyznaczoną na podstawie raportu uczestnika/rodzica/opiekuna i dostępnej dokumentacji medycznej.
• Przy wejściu ma objawy sugerujące aktywną chorobę koronawirusową 2019 (COVID-19) lub wyniki testów lub kontakty wymagające kwarantanny zgodnie z lokalną praktyką kliniczną, wytycznymi dotyczącymi zdrowia publicznego i/lub kontroli zakażeń, zgodnie z ustaleniami IoR lub wyznaczonej osoby na podstawie uczestnika/rodzica /opiekuna i dostępna dokumentacja medyczna.

Uwaga: Potencjalni uczestnicy z objawami wskazującymi na aktywny COVID-19, wynikami testów i/lub kontaktami, którzy wymagają kwarantanny, mogą wznowić badania przesiewowe (lub zostać ponownie przebadani) po ustąpieniu objawów i spełnieniu obowiązujących wymogów kwarantanny.

• Otrzymanie wszelkich zabronionych leków w ciągu 7 dni przed wejściem, z wyjątkiem środków przeciwwirusowych, które są częścią schematu ART uczestnika, zgodnie z ustaleniami badacza na podstawie raportu uczestnika/rodzica/opiekuna i dostępnej dokumentacji medycznej

Uwaga: Leki i szczepionki zatwierdzone do użytku w nagłych wypadkach (np. szczepionki przeciwko COVID), które nie pojawiają się na liście leków zabronionych i zapobiegawczych IMPAACT 2036, nie wykluczają, mogą być podawane zgodnie ze standardami opieki.

• Jakakolwiek przeszła lub obecna ekspozycja na CAB LA lub RPV LA
• Przy wejściu, na podstawie badania fizykalnego, ma obecny stan zapalny skóry, który zagraża bezpieczeństwu wstrzyknięć domięśniowych, zgodnie z ustaleniami IoR lub wyznaczonej osoby.
• Przy wejściu, na podstawie badania fizykalnego, występuje stan dermatologiczny obejmujący okolicę pośladka lub górnej części uda, co w opinii IoR lub osoby wyznaczonej może utrudniać interpretację reakcji w miejscu wstrzyknięcia.
• Zgłoszony do innego badania klinicznego badanego czynnika, urządzenia lub szczepionki.
• Ma udokumentowany lub podejrzewany klinicznie istotny stan medyczny lub psychiatryczny lub jakikolwiek inny stan lub okoliczności społeczne, które w opinii badacza ośrodka mogłyby uczynić udział niebezpiecznym, skomplikować interpretację danych dotyczących wyników badania lub w inny sposób zakłócić osiągnięcie celów badania.

Kryteria wykluczenia, Etap 2: Kontynuacja dla Kohorty 1 i Kohorty 2a do fazy wstrzyknięcia

Uczestnicy Kohorty 1 lub Kohorty 2a, którzy spełniają którekolwiek z poniższych kryteriów, zostaną wykluczeni z Etapu 2:

• Wycofał na stałe produkt do badania doustnego.
• Wystąpienie jakiegokolwiek zdarzenia niepożądanego stopnia 3 lub wyższego ocenionego jako związane z badanym produktem podczas etapu 1.
• Wszelkie inne warunki lub okoliczności społeczne, które w opinii IoR lub osoby wyznaczonej mogłyby uczynić dalsze uczestnictwo w badaniu niebezpiecznym, skomplikować interpretację danych dotyczących wyników badania lub w inny sposób zakłócić osiągnięcie celów badania.

Kryteria wykluczenia dla rodziców/opiekunów

• Wszelkie warunki lub okoliczności społeczne, które w opinii IoR lub osoby wyznaczonej mogłyby uczynić udział w badaniu niebezpiecznym dla opiekuna lub uczestnika badania z dzieckiem, skomplikować interpretację danych dotyczących wyników badania lub w inny sposób przeszkodzić w osiągnięciu celów badania.