Studie perorálního a dlouhodobě působícího injekčního kabotegraviru a rilpivirinu u virologicky potlačených dětí žijících s HIV-1 ve věku od dvou do méně než 12 let

Kritéria zahrnutí, krok 1: Vstup pro kohortu 1, kohortu 2a a kohortu 2b

• Rodič nebo zákonný zástupce je ochoten a schopen poskytnout písemný souhlas s účastí dítěte na studii, a pokud je to možné podle zásad a postupů institucionální kontrolní komise/etické komise (IRB/EC), dítě je ochotno a schopné poskytnout písemný souhlas s účastí na studiu.

Poznámka: Všechna pracoviště musí dodržovat všechny platné zásady a postupy IRB/EC; pro weby v USA to zahrnuje jednotné zásady a postupy IRB (sIRB).

• Věk od dvou let do méně než 12 let při vstupu
• Tělesná hmotnost ≥10 kg a
• Při vstupu ochoten a schopen dodržet harmonogram studijní návštěvy a další požadavky studie, jak určí zkoušející nebo pověřená osoba.
• Potvrzená infekce HIV-1 na základě zdokumentovaného testování dvou vzorků odebraných ze dvou samostatných zkumavek pro odběr krve podle požadavků na vzorek č. 1 a vzorek č. 2. Výsledky testů lze získat ze zdravotních záznamů nebo z testování provedeného během období screeningu studie
• Byl na stabilním nezměněném režimu ART sestávajícím ze dvou nebo více léků ze dvou nebo více tříd antiretrovirových léků po dobu nejméně šesti po sobě jdoucích měsíců (definovaných jako 180 po sobě jdoucích dnů) před vstupem.
• Nemá žádnou předchozí historii změny režimů ART z důvodů souvisejících se selháním léčby na základě zprávy rodiče/opatrovníka a/nebo dostupných lékařských záznamů.

Poznámka: Účastníci, kteří podstupují úpravu dávky kvůli růstu nebo kteří přešli na novou formulaci kvůli toxicitě, snášenlivosti nebo změnám v národních léčebných pokynech, jsou považováni za způsobilé podle tohoto zařazovacího kritéria. Selhání léčby by mělo být definováno místními směrnicemi.

• Ze vzorku odebraného méně než šest měsíců (definováno jako do 179 dnů) před vstupem, má alespoň jeden z následujících dokumentovaných výsledků plazmatické HIV-1 RNA:

  • menší než spodní mez detekce testu

• Ze vzorku odebraného během 6–18 měsíců (definovaných jako 180 až 545 dní) před vstupem má alespoň jeden z následujících zdokumentovaných výsledků plazmatické HIV-1 RNA:

  • menší než spodní mez detekce testu
• Při screeningu zdokumentovaná plazmatická HIV-1 RNA

Poznámka: Výsledky testu HIV-1 RNA při screeningu nelze použít ke splnění výše uvedeného kritéria pro zařazení. Pokud účastník nemá zdokumentovaný výsledek testu HIV-1 RNA při screeningu, který splňuje dříve uvedená kritéria, měl by být odeslán na standardní testování a vrátit se později na screening.

• Má normální výsledky, stupeň 1 nebo stupeň 2 pro všechny následující laboratorní testy při screeningu (tj. do 28 dnů před vstupem) na základě klasifikace podle tabulky divize AIDS (DAIDS) pro klasifikaci závažnosti nežádoucích příhod u dospělých a dětí :

  • AST (
  • ALT (
  • Celkový bilirubin (
  • lipáza (
  • Odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (eGFR; ≥60 ml/min/1,73 m2)
  • Krevní destičky (≥50 000 buněk/mm3 nebo ≥50,00 x 109 buněk/l)
  • Hemoglobin (≥8,5 g/dl nebo ≥5,25 mmol/l)
  • Neutrofily (≥600 buněk/mm3)

Poznámka: Laboratorní testy lze opakovat během období screeningu studie (tj. do 28 dnů před vstupem), přičemž pro určení způsobilosti se použije poslední výsledek. Měla by být také stanovena ALT a celkový bilirubin

• Nemá žádné známky chronické infekce hepatitidy B na základě testování povrchového antigenu hepatitidy B (HBsAg), jádrových protilátek proti hepatitidě B (HBcAb) a povrchových protilátek hepatitidy B (HBsAb) při screeningu; pro zahrnutí je přijatelná jakákoli z následujících tří kombinací výsledků testu:

  • HBsAg negativní, HBcAb negativní, HBsAb negativní
  • HBsAg negativní, HBcAb negativní, HBsAb pozitivní
  • HBsAg negativní, HBcAb pozitivní, HBsAb pozitivní
• Při screeningu má průměrný interval QTc (na základě trojitého čtení) menší nebo rovný 450 ms na základě automatického odečtu elektrokardiogramu (EKG) nebo vypočítaného pomocí vzorce Fridericia.

• Pro účastnice ve fertilním věku, které nejsou těhotné na základě negativního těhotenského testu z krve nebo moči při vstupu. Rodný potenciál je definován jako:

  • Devět let nebo starší a po dosažení menarché nebo
  • Devět let nebo starší, přiřazené ženské pohlaví při narození a zapojení se do sexuální aktivity (samostatně hlášené), která by mohla vést k těhotenství
• Pro účastnice ve fertilním věku, které se zabývají sexuální aktivitou (samo ohlášeny), která by mohla vést k těhotenství, při vstupu, v současné době používají alespoň jednu přípustnou vysoce účinnou metodu antikoncepce a souhlasí s tím, že po celou dobu bude používat alespoň jednu přípustnou vysoce účinnou metodu antikoncepce účast ve studii a po dobu alespoň 30 dnů po posledním perorálním užití přípravku a 48 týdnů po posledním injekčním užití studijního přípravku.

Mezi vysoce účinné metody antikoncepce patří:

• Chirurgická sterilizace (tj. hysterektomie, bilaterální ooforektomie, tubární ligace nebo salpingektomie)
• Antikoncepční nitroděložní tělísko nebo nitroděložní systém
• Subdermální antikoncepční implantát
• Injekce gestagenu
• Kombinované estrogenové a gestagenní perorální antikoncepční pilulky
• Perkutánní antikoncepční náplast
• Antikoncepční vaginální kroužek

Kritéria pro zařazení, krok 2: Pokračování pro kohortu 1 a kohortu 2a do injekční fáze

Všichni účastníci zapsaní do kohorty 1 nebo kohorty 2a budou posouzeni z hlediska způsobilosti k postupu z ústní úvodní fáze (krok 1) do injekční fáze (krok 2), a to především na základě hodnocení bezpečnosti ze studijní návštěvy v týdnu 4a v kroku 1 . Klinická hodnocení provedená před podáním první injekce při návštěvě v týdnu 4b budou také použita k potvrzení způsobilosti k obdržení injekčního studijního produktu.

Aby mohl být účastník zapsaný do kohorty 1 nebo kohorty 2a zahrnut do kroku 2, musí být splněna všechna následující kritéria

• V současné době jste přihlášeni jako účastník v kroku 1.

• Má normální výsledky, stupeň 1 nebo stupeň 2 ze všech následujících výsledků laboratorních testů založených na vzorcích odebraných při studijní návštěvě v týdnu 4a nebo z potvrzujícího opakovaného testování laboratorních testů studijní návštěvy v týdnu 4a:

  • AST (
  • ALT (
  • Lipáza (< 3 x ULN)
  • Odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (eGFR; ≥60 ml/min/1,73 m2))
  • Krevní destičky (≥50 000 buněk/mm3 nebo ≥50,00 x 109 buněk/l)
  • Hemoglobin (≥8,5 g/dl nebo ≥5,25 mmol/l)
  • CK (≥6 x u/l)

Poznámka: Výsledky testu ALT 2. stupně z této návštěvy naleznete v protokolu pro požadovanou správu účastníků.

• Pro účastnice ve fertilním věku, definované jako ženy, které prožily menarche nebo přidělené ženské pohlaví při narození a zapojovaly se do sexuální aktivity (samozřejmě), která by mohla vést k těhotenství, netěhotná na základě negativního těhotenského testu z krve nebo moči při studijní návštěvě v týdnu 4b.
• Posouzeno IoR nebo zmocněnou osobou jako dostatečně adherentní ke studijním produktům v kroku 1, aby bylo možné adekvátně vyhodnotit bezpečnost a snášenlivost jako součást orálního vedení ve fázi před vstupem do injekční fáze.

Kritéria začlenění pro rodiče/pečovatele

Rodiče/pečovatelé účastníků budou zvažováni pro přihlášení k dokončení kvantitativních behaviorálních průzkumů a/nebo kvalitativních hloubkových rozhovorů (IDI), jak je uvedeno v SoE. Jeden rodič/pečovatel na účastníka by měl být zapsán, aby dokončil všechna hodnocení chování, včetně IDI, je-li to vhodné. Informovaný souhlas se zápisem rodiče/pečovatele by měl být získán při vstupní návštěvě poté, co byla potvrzena způsobilost dětského účastníka, a může být v případě potřeby doplněn později. Před provedením jakéhokoli hodnocení studie však musí být udělen souhlas rodiče/pečovatele. Zapsaný pečovatel může být jiný než rodič nebo zákonný zástupce, který dal dítěti písemné povolení k účasti. Pokud v kterémkoli okamžiku zapsaný rodič/pečovatel daného účastníka odstoupí ze studie nebo z jakéhokoli důvodu není schopen dokončit zbývající hodnocení studie, může být nahrazen.

Pečovatelé musí splňovat následující kritéria, aby se mohli zapsat do IMPAACT 2036:

• 18 let nebo starší
• Schopný a ochotný poskytnout písemný informovaný souhlas v souladu se zásadami a postupy IRB/EC na místě
• Pečovatel, definovaný jako biologický rodič, zákonný zástupce nebo jiná osoba, která poskytuje významnou emocionální, psychologickou a/nebo fyzickou péči dítěti zapsanému do IMPAACT 2036, na základě vlastního hlášení

Kritéria vyloučení, krok 1: Vstup pro kohortu 1, kohortu 2a a kohortu 2b

Potenciální účastníci musí být ze studie vyloučeni, pokud je během období screeningu (tj. do 28 dnů před vstupem do studie) identifikována některá z níže uvedených podmínek. Období prověřování začíná získáním rodičovského souhlasu a informovaného souhlasu (pokud existuje) a končí bezprostředně před zápisem. U kritérií zahrnujících anamnézu potenciálního účastníka se očekává, že každý vylučující stav bude posouzen při screeningu a následně zkontrolován a potvrzen v den vstupu do studie, před zařazením. V těchto kritériích se "při vstupu" používá k označení dne zařazení do studie

• Během 6 měsíců před vstupem jakákoli hodnota HIV-1 RNA >400 kopií/ml NEBO dva po sobě jdoucí „virové blipy“, definované jako hodnota HIV-1 RNA ≥50 kopií/ml, ale ≤400 kopií/ml.
• Jak určí IoR nebo pověřená osoba a na základě dostupných lékařských záznamů, známá nebo předpokládaná rezistence vůči NNRTI.

Poznámka: Předchozí příjem NNRTI pro profylaxi nebo léčbu není vyloučen

• Jak určí IoR nebo pověřená osoba a na základě dostupných lékařských záznamů, známá nebo předpokládaná odolnost vůči INSTI.
• Pokračující městnavé srdeční selhání, symptomatická arytmie nebo jakékoli aktuální klinicky významné srdeční onemocnění, jak určí IoR nebo pověřená osoba a na základě dostupných lékařských záznamů.

• Má některou z následujících položek, jak určí IoR nebo pověřená osoba na základě zprávy účastníka/rodiče/zákonného zástupce a dostupných lékařských záznamů:

  • Současná infekce hepatitidou C
  • Současné klinicky významné onemocnění jater
  • Současná nebo předpokládaná potřeba chronické antikoagulace
  • Anamnéza známé nebo suspektní poruchy krvácení, včetně anamnézy prodlouženého krvácení
  • Anamnéza citlivosti na heparin nebo heparinem indukovanou trombocytopenii, jak určil IoR nebo pověřená osoba, na základě dostupných lékařských záznamů
  • Rizikové faktory pro Torsade de Pointes (např. srdeční selhání, hypokalémie, hypomagnezémie)
  • Známá nebo předpokládaná alergie na složky studovaného produktu.
  • Známá fobie z jehel
• Více než jeden záchvat během jednoho roku (definováno jako do 365 dnů) před vstupem nebo nestabilní nebo špatně kontrolovaná záchvatová porucha, jak určí IoR nebo pověřená osoba a na základě dostupných lékařských záznamů.
• Má následující kombinaci výsledků laboratorních testů při screeningu (tj. ze vzorků odebraných během 28 dnů před vstupem): ALT větší nebo rovno 3 x ULN a celkový bilirubin větší nebo roven 1,5 x ULN a přímý bilirubin větší než 35 % celkového bilirubinu.
• Při vstupu známá aktivní tuberkulózní infekce, jak určí IoR nebo pověřená osoba na základě zprávy účastníka/rodiče/opatrovníka a dostupných lékařských záznamů.
• Při vstupu jakákoli pokračující pankreatitida, jak určí IoR nebo pověřená osoba na základě zprávy účastníka/rodiče/opatrovníka a dostupných lékařských záznamů.
• Při vstupu má příznaky naznačující aktivní koronavirové onemocnění 2019 (COVID-19) nebo výsledky testů či kontakty, které vyžadují karanténu podle místní klinické praxe, veřejného zdraví a/nebo pokynů pro kontrolu infekcí, jak stanoví IoR nebo pověřená osoba na základě účastníka/rodiče /zprávu opatrovníka a dostupné lékařské záznamy.

Poznámka: Potenciální účastníci se symptomy naznačujícími aktivní COVID-19, výsledky testů a/nebo kontakty, které vyžadují karanténu, mohou po vymizení příznaků a splnění příslušných karanténních požadavků pokračovat ve screeningu (nebo být znovu vyšetřeni).

• Příjem jakýchkoli zakázaných léků do 7 dnů před vstupem, s výjimkou antivirových látek, které jsou součástí režimu ART účastníka, jak určí vyšetřovatel místa na základě zprávy účastníka/rodiče/zákonného zástupce a dostupných lékařských záznamů

Poznámka: Léky a vakcíny schválené pro nouzové použití (např. vakcíny COVID), které nejsou uvedeny v seznamu IMPAACT 2036 Prohibited and Precautionary Medications nejsou vylučující, mohou být podávány podle standardní péče.

• Jakákoli minulá nebo současná expozice CAB LA nebo RPV LA
• Při vstupu, na základě fyzikálního vyšetření, má aktuální zánětlivé kožní onemocnění, které ohrožuje bezpečnost intramuskulárních injekcí, jak určí IoR nebo pověřená osoba.
• Při vstupu, na základě fyzikálního vyšetření, má dermatologický stav překrývající oblast hýždí nebo horní části stehna, což podle názoru IoR nebo navržené osoby může interferovat s interpretací reakcí v místě vpichu.
• Zařazeno do jiného klinického hodnocení zkoumaného činidla, zařízení nebo vakcíny.
• Má jakýkoli zdokumentovaný nebo suspektní klinicky významný zdravotní nebo psychiatrický stav nebo jakýkoli jiný stav nebo sociální okolnost, které by podle názoru výzkumného pracovníka na místě učinily účast nebezpečnou, zkomplikovaly interpretaci výsledků studie nebo jinak narušily dosažení cílů studie.

Kritéria vyloučení, krok 2: Pokračování pro kohortu 1 a kohortu 2a do injekční fáze

Účastníci v kohortě 1 nebo kohortě 2a, kteří splňují některé z následujících kritérií, budou z kroku 2 vyloučeni:

• Trvale přestal užívat perorální studijní produkt.
• Výskyt jakékoli nežádoucí příhody stupně 3 nebo vyšší hodnocené jako související se studovaným produktem během kroku 1.
• Jakékoli jiné podmínky nebo sociální okolnosti, které by podle názoru IoR nebo pověřené osoby způsobily, že by pokračování ve studii bylo nebezpečné, zkomplikovalo by interpretaci výsledků studie nebo jinak narušilo dosažení cílů studie.

Kritéria vyloučení pro rodiče/pečovatele

• Jakákoli podmínka nebo sociální okolnost, která by podle názoru IoR nebo pověřené osoby učinila účast ve studii nebezpečnou pro pečovatele nebo dětského účastníka studie, zkomplikovala interpretaci dat o výsledcích studie nebo by jinak narušila dosažení cílů studie.