Pediatriska patienter i åldern 1 till 6 år med APDS

Inklusionskriterier:

1. Patienten är man eller kvinna och är mellan 1 och 6 år gammal vid tidpunkten för den första studieproceduren.
2. Patienten väger ≥8 och ≤37 kg vid baslinjen.
3. Patienten har en bekräftad PI3Kδ genetisk mutation av antingen PIK3CD (APDS1) eller PIK3R1 (APDS2) genen.
4. Patienten har minst 1 mätbar nodal lesion på MRT eller lågdos CT inom 6 månader efter screening.
5. Patienten har nodal eller extranodal lymfoproliferation och kliniska fynd som överensstämmer med APDS (t.ex. en historia av upprepade oto-sino-pulmonella infektioner eller organdysfunktion i överensstämmelse med APDS).
6. Patienten har förmågan att inta oförändrade studierelaterade mediciner utan svårighet enligt utredarens uppfattning.

7. Vid screening kommer vitala tecken (kroppstemperatur, systoliskt BP, diastoliskt BP och puls [PR]) att bedömas i sittande läge efter att patienten har legat i vila i minst 3 minuter. Patientens vitala tecken på sittande bör ligga inom följande intervall:

   1. Systoliskt BP: Mindre än 95:e percentilen justerad för kön, ålder och längdpercentil. Se avsnitt 10.5, bilaga 5 för att fastställa BP-percentiler justerade för kön, ålder och längdpercentil. (National High Blood Pressure Education Program Working Group on High Blood Pressure in Children and Adolescents, 2004). Se avsnitt 10.5, bilaga 5 för att bestämma höjdpercentiler.
   2. Diastoliskt BP: Mindre än 95:e percentilen justerad för kön, ålder och längdpercentil. Se avsnitt 10.5, bilaga 5 för att fastställa BP-percentiler justerade för kön, ålder och längdpercentil. Se avsnitt 10.6, bilaga 6 för att bestämma höjdpercentiler.
   3. Pulsfrekvens (Fleming 2011):

   i. Ålder <2 år: 100 till 190 slag/min ii. Ålder 2 till 6 år: 60 till 140 bpm

8. Institutionell granskningsnämnd eller IEC-godkänd skriftligt informerat samtycke eller samtycke och integritetsspråk enligt nationella och lokala bestämmelser måste erhållas från patienten och/eller föräldern eller vårdnadshavare innan några studierelaterade procedurer.
9. Patientförälder eller vårdnadshavare är villig och kapabel att slutföra processen för informerat samtycke eller samtycke och följa studieprocedurerna och besöksschemat.
10. Patientförälder eller vårdnadshavare samtycker till att patienten inte kommer att delta i någon annan interventionsstudie när han är inskriven i denna studie.

Exklusions kriterier:

1. Patienten har tidigare eller samtidigt använt immunsuppressiv medicin såsom:

   1. en mTOR-hämmare (t.ex. sirolimus, rapamycin, everolimus) eller en PI3Kδ-hämmare (selektiva eller icke-selektiva PI3K-hämmare) inom 6 veckor före första dosen.

      o Korttidsanvändning i upp till totalt 5 dagar är tillåten men endast upp till 1 månad före registrering i studien.

   2. B-celler utarmar (t.ex. rituximab) inom 6 månader före första dosen av studiemedicin.

      o Om patienten tidigare har fått behandling med en B-cellsutlösare måste det absoluta B-lymfocytantal i blodet ha återgått till normala värden.

   3. Belimumab eller cyklofosfamid inom 6 månader före första dosen av studiemedicin.
   4. Cyklosporin A, mykofenolat, 6-merkaptopurin, azatioprin eller metotrexat inom 3 månader före första dosen av studiemedicin.
   5. Glukokortikoider över en dos motsvarande antingen ≥2 mg/kg kroppsvikt för vikter mindre än 10 kg eller ≥20 mg/dag för vikter ≥ 10 kg prednison eller prednisolon eller motsvarande inom 2 veckor före första dosen av studiemedicin.
   6. Annan immunsuppressiv medicin där effekter förväntas kvarstå vid start av dosering av studiemedicin.

2. Patienten har en historia eller aktuell diagnos av EKG-avvikelser som indikerar betydande risk för säkerhet för patienter som deltar i studien, såsom:

   1. Historik med familjärt långt QT-syndrom eller känd familjehistoria av Torsades de Pointes.
   2. Samtidiga kliniskt signifikanta hjärtarytmier, t.ex. ihållande ventrikulär takykardi, och kliniskt signifikant andra eller tredje gradens atrioventrikulära blockering utan pacemaker.
   3. Vilande QTc (Fridericia föredras, men Bazett acceptabelt) >460 msek om mätningen bekräftas med ytterligare ett EKG som upprepas så snart som möjligt.
   4. Samtidig användning av medel som är kända för att förlänga QT-intervallet såvida det inte kan avbrytas permanent under studiens varaktighet.
3. Patienten använder för närvarande ett läkemedel som är känt för att vara en stark hämmare eller måttlig eller stark inducerare av isoenzym CYP3A (se tabell 2), om behandlingen inte kan avbrytas eller bytas till en annan medicin innan studiebehandlingen påbörjas.
4. Patienten använder för närvarande mediciner som metaboliseras av isoenzym CYP1A2 och har ett smalt terapeutiskt index (NTI) (läkemedel vars exponeringssvar indikerar att ökningar av deras exponeringsnivåer vid samtidig användning av potenta hämmare kan leda till allvarliga säkerhetsproblem [t.ex. Torsades de Pointes]).
5. Patienten hade fått levande vaccin (detta inkluderar eventuella försvagade levande vacciner) från och med 6 veckor före den förväntade första studieläkemedlets administrering, under studien och upp till 7 dagar efter den sista dosen av leniolisib.
6. Patienten har kliniskt signifikanta avvikelser i parametrar för hematologi eller klinisk kemi (blodkemi eller urinanalys) som bestämts av utredaren eller medicinsk monitor.
7. Patienten har leversjukdom eller leverskada, vilket indikeras av kliniskt signifikanta onormala leverfunktionstester (LFT) (alaninaminotransferas och aspartataminotransferas >2,5 gånger den övre normalgränsen), historia av njurskada eller njursjukdom (t.ex. njurtrauma, glomerulonefrit, eller endast en njure), eller förekomst av nedsatt njurfunktion, vilket indikeras av en serumkreatininnivå >1,5 mg/dL (133 μmol/L).
8. Patienten har måttligt eller gravt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass B eller C).
9. Patienten får samtidig behandling med en annan undersökningsterapi eller användning av en annan undersökningsterapi mindre än 4 veckor från den första studieproceduren.
10. Patienten har aktiv hepatit B (t.ex. hepatit B ytantigenreaktiv) eller aktiv hepatit C (t.ex. hepatit C-virus RNA [kvalitativ] detekteras) vid screening.
11. Patienten har infektion med humant immunbristvirus (HIV) (HIV 1 eller 2) vid screening.
12. Patienten har ett positivt COVID-19-resultat (polymeraskedjereaktion eller antigen) inom 1 vecka före första dosen. Patienten kan göras omscreening efter ett efterföljande negativt resultat.
13. Patienten har en historia av malignitet (förutom lymfom) inom 3 år före den första studieproceduren eller har tecken på kvarvarande sjukdom från en tidigare diagnostiserad malignitet.
14. Patienten har en tidigare diagnos av lymfom som har behandlats med kemoterapi, strålbehandling eller transplantation inom 1 år efter den första studieproceduren eller förväntas kräva lymfombehandling inom 6 månader efter den första studieproceduren.
15. Patienten har en historia av okontrollerad diabetes mellitus inom 3 månader efter den första studieproceduren.
16. Patienten har genomgått en större operation som krävde sjukhusvistelse eller strålbehandling inom 4 veckor före den första studieproceduren.
17. Patienten har okontrollerad kronisk eller återkommande infektionssjukdom (med undantag för de som anses vara karakteristiska för APDS) eller tecken på tuberkulosinfektion enligt definitionen av ett positivt QuantiFERON Gold-test vid screening. Om förekomst av latent tuberkulos har fastställts måste behandling enligt lokala landsriktlinjer ha slutförts innan patienter kan övervägas för inskrivning.
18. Patienten har en känd allergi eller överkänslighet mot att studera definierade mediciner eller deras hjälpämnen.
19. Patienten har ett planerat eller förväntat större kirurgiskt ingrepp.
20. Patient eller förälder eller vårdnadshavare är oförmögen eller ovillig att följa studieprocedurer eller kan inte resa för upprepade besök.
21. Patient eller förälder eller vårdnadshavare är ovillig att hålla studieresultat eller observationer konfidentiella eller att avstå från att publicera konfidentiella studieresultat eller observationer på sociala medier.
22. Patient eller förälder eller vårdnadshavare vägrar att underteckna samtyckes- eller samtyckesformulär.

23. Patienten har annat underliggande medicinskt tillstånd som, enligt utredarens uppfattning, skulle försämra patientens förmåga att ta emot eller tolerera de planerade ingreppen eller uppföljningen.

    -