Patients pédiatriques âgés de 1 à 6 ans avec APDS

Critère d'intégration:

1. Le patient est un homme ou une femme et est âgé de 1 à 6 ans au moment de la première procédure d'étude.
2. Le patient pèse ≥8 et ≤37 kg au départ.
3. Le patient a une mutation génétique PI3Kδ confirmée du gène PIK3CD (APDS1) ou PIK3R1 (APDS2).
4. Le patient a au moins 1 lésion ganglionnaire mesurable à l'IRM ou à la TDM à faible dose dans les 6 mois suivant le dépistage.
5. Le patient présente une lymphoprolifération ganglionnaire ou extraganglionnaire et des signes cliniques compatibles avec l'APDS (par exemple, des antécédents d'infections oto-sino-pulmonaires répétées ou un dysfonctionnement d'organe compatible avec l'APDS).
6. Le patient a la capacité d'ingérer des médicaments liés à l'étude inchangés sans difficulté de l'avis de l'investigateur.

7. Lors du dépistage, les signes vitaux (température corporelle, TA systolique, TA diastolique et pouls [PR]) seront évalués en position assise après que le patient a été au repos pendant au moins 3 minutes. Les signes vitaux du patient en position assise doivent se situer dans les plages suivantes :

   1. PA systolique : inférieure au 95e centile ajustée en fonction du sexe, de l'âge et de la taille. Voir la section 10.5, annexe 5 pour déterminer les centiles de TA ajustés pour le sexe, l'âge et le centile de taille. (Groupe de travail du Programme national d'éducation sur l'hypertension artérielle sur l'hypertension artérielle chez les enfants et les adolescents, 2004). Voir la section 10.5, annexe 5 pour déterminer les centiles de hauteur.
   2. TA diastolique : inférieure au 95e centile ajustée en fonction du sexe, de l'âge et de la taille. Voir la section 10.5, annexe 5 pour déterminer les centiles de TA ajustés pour le sexe, l'âge et le centile de taille. Voir la section 10.6, annexe 6 pour déterminer les centiles de taille.
   3. Pouls (Fleming 2011):

   je. Âge <2 ans : 100 à 190 bpm ii. Âge 2 à 6 ans : 60 à 140 bpm

8. Le consentement éclairé écrit approuvé par le comité d'examen institutionnel ou l'IEC ou le langage d'assentiment et de confidentialité conformément aux réglementations nationales et locales doivent être obtenus auprès du patient et/ou du parent ou du tuteur légal avant toute procédure liée à l'étude.
9. Le parent ou le tuteur légal du patient est disposé et capable de terminer le processus de consentement éclairé ou d'assentiment et de se conformer aux procédures d'étude et au calendrier des visites.
10. Le parent ou le tuteur légal du patient accepte que le patient ne participe à aucune autre étude interventionnelle pendant son inscription à cette étude.

Critère d'exclusion:

1. Le patient a utilisé antérieurement ou simultanément des médicaments immunosuppresseurs tels que :

   1. un inhibiteur de mTOR (par exemple, sirolimus, rapamycine, évérolimus) ou un inhibiteur de PI3Kδ (inhibiteurs sélectifs ou non sélectifs de PI3K) dans les 6 semaines précédant la première dose.

      o Une utilisation à court terme jusqu'à un total de 5 jours est autorisée, mais seulement jusqu'à 1 mois avant l'inscription à l'étude.

   2. Dépléteurs de lymphocytes B (par exemple, rituximab) dans les 6 mois précédant la première dose du médicament à l'étude.

      o Si le patient a reçu un traitement préalable avec un dépléteur de lymphocytes B, le nombre absolu de lymphocytes B dans le sang doit avoir retrouvé des valeurs normales.

   3. Belimumab ou cyclophosphamide dans les 6 mois précédant la première dose du médicament à l'étude.
   4. Cyclosporine A, mycophénolate, 6-mercaptopurine, azathioprine ou méthotrexate dans les 3 mois précédant la première dose du médicament à l'étude.
   5. Glucocorticoïdes au-dessus d'une dose équivalente à ≥ 2 mg/kg de poids corporel pour les poids inférieurs à 10 kg ou ≥ 20 mg/jour pour les poids ≥ 10 kg de prednisone ou de prednisolone ou équivalent dans les 2 semaines précédant la première dose du médicament à l'étude.
   6. Autre médicament immunosuppresseur dont les effets devraient persister au début de l'administration du médicament à l'étude.

2. Le patient a des antécédents ou un diagnostic actuel d'anomalies de l'ECG indiquant un risque significatif de sécurité pour les patients participant à l'étude, tels que :

   1. Antécédents de syndrome du QT long familial ou antécédents familiaux connus de torsades de pointes.
   2. Arythmies cardiaques cliniquement significatives concomitantes, par exemple, tachycardie ventriculaire soutenue et bloc auriculo-ventriculaire du deuxième ou du troisième degré cliniquement significatif sans stimulateur cardiaque.
   3. QTc au repos (Fridericia préféré, mais Bazett acceptable) > 460 ms si la mesure est confirmée par un ECG supplémentaire répété dès que possible.
   4. Utilisation concomitante d'agents connus pour allonger l'intervalle QT à moins qu'elle ne puisse être définitivement interrompue pendant la durée de l'étude.
3. Le patient utilise actuellement un médicament connu pour être un inhibiteur puissant ou un inducteur modéré ou puissant de l'isoenzyme CYP3A (voir tableau 2), si le traitement ne peut pas être interrompu ou remplacé par un autre médicament avant le début du traitement à l'étude.
4. Le patient utilise actuellement des médicaments qui sont métabolisés par l'isoenzyme CYP1A2 et qui ont un indice thérapeutique étroit (NTI) (médicaments dont la réponse à l'exposition indique que l'augmentation de leurs niveaux d'exposition par l'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants peut entraîner de graves problèmes de sécurité [p. ex., Torsades de pointes]).
5. Le patient avait reçu des vaccins vivants (cela inclut tous les vaccins vivants atténués) à partir de 6 semaines avant la première administration prévue du médicament à l'étude, pendant l'étude et jusqu'à 7 jours après la dernière dose de léniolisib.
6. Le patient présente des anomalies cliniquement significatives dans les paramètres hématologiques ou chimiques cliniques (chimie du sang ou analyse d'urine) tels que déterminés par l'investigateur ou le moniteur médical.
7. Le patient a une maladie du foie ou une atteinte hépatique, comme indiqué par des tests de la fonction hépatique (LFT) anormaux cliniquement significatifs (alanine aminotransférase et aspartate aminotransférase > 2,5 fois la limite supérieure de la normale), des antécédents de lésion rénale ou de maladie rénale (p. ex., traumatisme rénal, glomérulonéphrite, ou un seul rein), ou présence d'une insuffisance rénale indiquée par un taux de créatinine sérique > 1,5 mg/dL (133 μmol/L).
8. Le patient a une insuffisance hépatique modérée ou sévère (Child-Pugh Classe B ou C).
9. Le patient reçoit un traitement concomitant avec un autre traitement expérimental ou utilise un autre traitement expérimental moins de 4 semaines après la première procédure d'étude.
10. Le patient a une hépatite B active (p. ex., antigène de surface de l'hépatite B réactif) ou une hépatite C active (p. ex., l'ARN du virus de l'hépatite C [qualitatif] est détecté) lors du dépistage.
11. Le patient est infecté par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) (VIH 1 ou 2) lors du dépistage.
12. Le patient a un résultat COVID-19 positif (réaction en chaîne par polymérase ou antigène) dans la semaine précédant la première dose. Le patient peut être redépisté après un résultat négatif ultérieur.
13. Le patient a des antécédents de malignité (à l'exception du lymphome) dans les 3 ans précédant la première procédure d'étude ou présente des signes de maladie résiduelle d'une malignité précédemment diagnostiquée.
14. Le patient a un diagnostic antérieur de lymphome qui a été traité par chimiothérapie, radiothérapie ou greffe dans l'année suivant la première procédure d'étude ou devrait nécessiter un traitement contre le lymphome dans les 6 mois suivant la première procédure d'étude.
15. Le patient a des antécédents de diabète sucré non contrôlé dans les 3 mois suivant la première procédure d'étude.
16. Le patient a subi une intervention chirurgicale majeure nécessitant une hospitalisation ou une radiothérapie dans les 4 semaines précédant la première procédure d'étude.
17. Le patient a une maladie infectieuse chronique ou récurrente non contrôlée (à l'exception de celles qui sont considérées comme caractéristiques de l'APDS) ou des signes d'infection tuberculeuse tels que définis par un test QuantiFERON Gold positif lors du dépistage. Si la présence d'une tuberculose latente est établie, le traitement conformément aux directives locales du pays doit avoir été terminé avant que l'inscription des patients puisse être envisagée.
18. Le patient a une allergie ou une hypersensibilité connue pour étudier des médicaments définis ou leurs excipients.
19. Le patient a une intervention chirurgicale majeure planifiée ou prévue.
20. Le patient ou le parent ou le tuteur légal est incapable ou refuse de se conformer aux procédures de l'étude ou est incapable de voyager pour des visites répétées.
21. Le patient ou le parent ou le tuteur légal ne veut pas garder les résultats ou les observations de l'étude confidentiels ou s'abstenir de publier les résultats de l'étude ou les observations confidentielles sur les sites de médias sociaux.
22. Le patient ou le parent ou le tuteur légal refuse de signer le formulaire de consentement ou d'assentiment.

23. Le patient a une autre condition médicale sous-jacente qui, de l'avis de l'investigateur, nuirait à la capacité du patient à recevoir ou à tolérer les procédures ou le suivi prévus.

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