APDS-ben szenvedő, 1-6 éves gyermekgyógyászati ​​betegek

Bevételi kritériumok:

1. A páciens férfi vagy nő, és az első vizsgálati eljárás időpontjában 1 és 6 év közötti.
2. A beteg testtömege ≥8 és ≤37 kg a kiinduláskor.
3. A páciensben a PIK3CD (APDS1) vagy a PIK3R1 (APDS2) gén PI3Kδ genetikai mutációja igazolt.
4. A betegnél a szűrést követő 6 hónapon belül legalább 1 mérhető csomóponti elváltozás van MRI-n vagy alacsony dózisú CT-n.
5. A betegnek csomóponti vagy extranodális limfoproliferációja van, és az APDS-nek megfelelő klinikai leletek (pl. ismétlődő oto-sino-pulmonalis fertőzések vagy APDS-nek megfelelő szervi működési zavarok anamnézisében).
6. A páciens a vizsgáló véleménye szerint nehézség nélkül be tudja venni a vizsgálathoz kapcsolódó gyógyszereket változatlan formában.

7. A szűrés során a létfontosságú jeleket (testhőmérséklet, szisztolés vérnyomás, diasztolés vérnyomás és pulzusszám [PR]) értékelik ülő helyzetben, miután a beteg legalább 3 percig nyugalomban volt. A páciens ülő életjeleinek a következő tartományokon belül kell lenniük:

   1. Szisztolés vérnyomás: Kevesebb, mint a 95. percentilis a nemhez, életkorhoz és magassághoz igazítva. Lásd a 10.5. szakaszt, az 5. függeléket a nemre, életkorra és magasságra korrigált BP percentilis meghatározásához. (Országos Magas Vérnyomás Oktatási Program Munkacsoport a Magas Vérnyomás Gyermekeknél és Serdülőknél, 2004). Lásd a 10.5. szakaszt, 5. függelék a magassági percentilisek meghatározásához.
   2. Diasztolés vérnyomás: Kevesebb, mint a 95. percentilis a nemhez, életkorhoz és magassághoz igazítva. Lásd a 10.5. szakaszt, az 5. függeléket a nemre, életkorra és magasságra korrigált BP percentilis meghatározásához. Lásd a 10.6. szakaszt, a 6. függeléket a magassági percentilisek meghatározásához.
   3. Pulzusszám (Fleming 2011):

   én. 2 év alatti életkor: 100-190 bpm ii. 2-6 éves kor: 60-140 bpm

8. Az intézményi felülvizsgálati bizottság vagy az IEC által jóváhagyott írásos, tájékozott beleegyezést vagy hozzájárulást és a magánélet védelmét szolgáló nyelvezetet a nemzeti és helyi előírásoknak megfelelően be kell szerezni a betegtől és/vagy szülőtől vagy törvényes gyámtól a vizsgálattal kapcsolatos bármely eljárás előtt.
9. A beteg szülője vagy törvényes gyámja hajlandó és képes befejezni a tájékozott beleegyezési vagy hozzájárulási folyamatot, és betartja a vizsgálati eljárásokat és a látogatási ütemtervet.
10. A beteg szülője vagy törvényes gyámja beleegyezik, hogy a beteg nem vesz részt semmilyen más intervenciós vizsgálatban, amíg részt vesz ebben a vizsgálatban.

Kizárási kritériumok:

1. A beteg korábban vagy egyidejűleg immunszuppresszív gyógyszert szedett, mint például:

   1. mTOR-gátló (pl. szirolimusz, rapamicin, everolimusz) vagy PI3Kδ-gátló (szelektív vagy nem-szelektív PI3K-gátlók) az első adag beadását megelőző 6 héten belül.

      o Rövid távú, legfeljebb 5 napig tartó használat megengedett, de csak legfeljebb 1 hónappal a vizsgálatba való felvétel előtt.

   2. B-sejt-depleterek (pl. rituximab) a vizsgálati gyógyszer első adagját megelőző 6 hónapon belül.

      o Ha a beteg korábban B-sejt-depleterrel kezelt, a vér abszolút B-limfocitaszámának vissza kell térnie a normál értékre.

   3. belimumab vagy ciklofoszfamid a vizsgálati gyógyszer első adagját megelőző 6 hónapon belül.
   4. Ciklosporin A, mikofenolát, 6-merkaptopurin, azatioprin vagy metotrexát a vizsgálati gyógyszer első adagját megelőző 3 hónapon belül.
   5. Glükokortikoidok 10 kg-nál kisebb testtömegűek esetén ≥2 mg/testtömeg-kg-nak megfelelő dózissal, vagy 10 kg-nál kisebb testtömegűek esetén ≥20 mg/nap prednizonnal vagy prednizolonnal vagy azzal egyenértékű dózissal a vizsgálati gyógyszer első adagját megelőző 2 héten belül.
   6. Egyéb immunszuppresszív gyógyszerek, amelyeknél a hatások várhatóan a vizsgálati gyógyszer adagolásának kezdetén is fennmaradnak.

2. A páciens anamnézisében vagy jelenlegi diagnózisában EKG-rendellenességek szerepelnek, amelyek a vizsgálatban részt vevő betegek biztonságának jelentős kockázatára utalnak, mint például:

   1. Családi hosszú QT-szindróma vagy Torsades de Pointes ismert családi kórtörténete.
   2. Egyidejű klinikailag jelentős szívritmuszavarok, pl. tartós kamrai tachycardia és klinikailag jelentős másod- vagy harmadfokú atrioventricularis blokk pacemaker nélkül.
   3. Nyugalmi QTc (Fridericia előnyben részesített, de Bazett elfogadható) >460 msec, ha a mérést a lehető leghamarabb megismételt további EKG megerősíti.
   4. Olyan szerek egyidejű alkalmazása, amelyekről ismert, hogy megnyújtják a QT-intervallumot, kivéve, ha a kezelést véglegesen meg lehet szakítani a vizsgálat idejére.
3. A beteg jelenleg olyan gyógyszert szed, amelyről ismert, hogy a CYP3A izoenzim erős inhibitora vagy mérsékelt vagy erős induktora (lásd a 2. táblázatot), ha a kezelést nem lehet abbahagyni vagy másik gyógyszerre váltani a vizsgálati kezelés megkezdése előtt.
4. A beteg jelenleg olyan gyógyszereket szed, amelyeket a CYP1A2 izoenzim metabolizál, és szűk terápiás indexű (NTI) (olyan gyógyszerek, amelyek expozíciós válasza azt jelzi, hogy az expozíciós szintjük erős inhibitorok egyidejű alkalmazása miatti növekedése komoly biztonsági aggályokhoz vezethet [pl. Torsades de Pointes]).
5. A beteget élő vakcinákkal (ideértve az attenuált élő vakcinákat is) adták be a várható első vizsgálati gyógyszer beadása előtt 6 héttel, a vizsgálat alatt, és 7 nappal az utolsó leniolisib adag beadása után.
6. A páciensnek klinikailag jelentős eltérései vannak a hematológiai vagy klinikai kémiai (vérkémiai vagy vizeletvizsgálati) paraméterekben a vizsgáló vagy az orvosi monitor által meghatározottak szerint.
7. A betegnek májbetegsége vagy májkárosodása van, amit a klinikailag jelentős kóros májfunkciós tesztek (LFT-k) jeleznek (alanin-aminotranszferáz és aszpartát-aminotranszferáz a normálérték felső határának 2,5-szerese felett), vesekárosodás vagy vesebetegség a kórtörténetében (pl. vese-trauma, glomerulonephritis vagy csak egy vese), vagy károsodott vesefunkció, amit a szérum kreatininszint >1,5 mg/dl (133 μmol/L) jelez.
8. A beteg közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban szenved (Child-Pugh B vagy C osztály).
9. A beteg egyidejű kezelésben részesül egy másik vizsgálati terápiával vagy egy másik vizsgálati terápiát alkalmaz az első vizsgálati eljárástól számított 4 hétnél rövidebb időn belül.
10. A betegnek aktív hepatitis B-je (pl. hepatitis B felületi antigénreaktív) vagy aktív hepatitis C-je van (pl. hepatitis C vírus RNS-e [kvalitatív] kimutatható) a szűréskor.
11. A betegnek humán immunhiány vírus (HIV) fertőzése (HIV 1 vagy 2) van a szűréskor.
12. A betegnél pozitív COVID-19 eredmény (polimeráz láncreakció vagy antigén) az első adagot megelőző 1 héten belül. A későbbi negatív eredmény után a beteg újra szűrhető.
13. A beteg anamnézisében rosszindulatú daganat szerepel (kivéve a limfómát) az első vizsgálati eljárást megelőző 3 éven belül, vagy egy korábban diagnosztizált rosszindulatú daganatból eredő maradék betegségre utaló jelek vannak.
14. A páciensnél limfóma korábban diagnosztizáltak, amelyet kemoterápiával, sugárterápiával vagy transzplantációval kezeltek az első vizsgálati eljárást követő 1 éven belül, vagy várhatóan limfóma kezelésre lesz szüksége az első vizsgálati eljárást követő 6 hónapon belül.
15. A páciens anamnézisében nem kontrollált diabetes mellitus szerepel az első vizsgálati eljárást követő 3 hónapon belül.
16. A betegen kórházi kezelést vagy sugárkezelést igénylő súlyos műtéten esett át az első vizsgálati eljárást megelőző 4 héten belül.
17. A beteg nem kontrollált krónikus vagy visszatérő fertőző betegségben szenved (kivéve azokat, amelyek az APDS-re jellemzőnek tekinthetők), vagy a szűréskor pozitív QuantiFERON Gold teszt alapján tuberkulózis fertőzésre utaló jelek vannak. Ha látens tuberkulózis jelenlétét állapítják meg, akkor a helyi országos irányelvek szerinti kezelést be kell fejezni, mielőtt a betegek felvételét megfontolhatják.
18. A beteg ismert allergiás vagy túlérzékeny a vizsgálatban meghatározott gyógyszerekre vagy segédanyagaikra.
19. A betegnek tervezett vagy várható jelentős műtéti beavatkozása van.
20. A beteg, szülő vagy törvényes gyám nem tud vagy nem akar megfelelni a vizsgálati eljárásoknak, vagy nem tud ismételt látogatásra utazni.
21. A beteg, szülő vagy törvényes gyám nem hajlandó a vizsgálati eredményeket vagy megfigyeléseket bizalmasan kezelni, vagy tartózkodni attól, hogy bizalmas vizsgálati eredményeket vagy megfigyeléseket tegyen közzé a közösségi oldalakon.
22. A beteg, szülő vagy törvényes gyám megtagadja a beleegyező vagy hozzájáruló űrlap aláírását.

23. A betegnek egyéb olyan alapbetegsége van, amely a vizsgáló véleménye szerint rontaná a beteg azon képességét, hogy a tervezett beavatkozásokat vagy nyomon követést fogadja vagy tolerálja.

    -