Pacjenci pediatryczni w wieku od 1 do 6 lat z APDS

Kryteria przyjęcia:

1. Pacjentem jest mężczyzna lub kobieta w wieku od 1 do 6 lat w momencie pierwszej procedury badawczej.
2. Pacjent waży ≥8 i ≤37 kg na początku badania.
3. Pacjent ma potwierdzoną mutację genetyczną PI3Kδ w genie PIK3CD (APDS1) lub PIK3R1 (APDS2).
4. U pacjenta występuje co najmniej 1 mierzalna zmiana w węzłach chłonnych w badaniu MRI lub tomografii komputerowej z niską dawką w ciągu 6 miesięcy od badania przesiewowego.
5. U pacjenta występuje limfoproliferacja węzłowa lub pozawęzłowa i objawy kliniczne zgodne z APDS (np. historia powtarzających się infekcji oto-zachówkowo-płucnych lub dysfunkcja narządów odpowiadająca APDS).
6. W opinii badacza pacjent ma możliwość przyjmowania niezmienionych leków związanych z badaniem bez trudności.

7. Podczas badania przesiewowego parametry życiowe (temperatura ciała, ciśnienie skurczowe, ciśnienie rozkurczowe i częstość tętna [PR]) zostaną ocenione w pozycji siedzącej, po co najmniej 3 minutach spoczynku pacjenta. Parametry życiowe pacjenta w pozycji siedzącej powinny mieścić się w następujących zakresach:

   1. Skurczowe ciśnienie krwi: poniżej 95 percentyla skorygowanego o percentyl płci, wieku i wzrostu. Patrz Rozdział 10.5, Załącznik 5, aby określić percentyle BP dostosowane do płci, wieku i percentyla wzrostu. (Grupa robocza Narodowego Programu Edukacji o Wysokim Ciśnieniu Krwi ds. Wysokiego Ciśnienia Krwi u Dzieci i Młodzieży, 2004). Patrz rozdział 10.5, dodatek 5, aby określić percentyle wzrostu.
   2. Rozkurczowe ciśnienie krwi: poniżej 95 percentyla skorygowanego o percentyl płci, wieku i wzrostu. Patrz Rozdział 10.5, Załącznik 5, aby określić percentyle BP dostosowane do płci, wieku i percentyla wzrostu. Patrz rozdział 10.6, dodatek 6, aby określić percentyle wzrostu.
   3. Tętno (Fleming 2011):

   ja. Wiek <2 lata: 100 do 190 uderzeń na minutę ii. Wiek od 2 do 6 lat: od 60 do 140 uderzeń na minutę

8. Przed przystąpieniem do jakichkolwiek procedur związanych z badaniem należy uzyskać od pacjenta i/lub rodzica lub opiekuna prawnego zatwierdzoną przez instytutową komisję odwoławczą lub IEC pisemną świadomą zgodę lub zgodę i język dotyczący prywatności zgodnie z przepisami krajowymi i lokalnymi.
9. Rodzic lub opiekun prawny pacjenta jest chętny i zdolny do wypełnienia procesu świadomej zgody lub wyrażenia zgody oraz przestrzegania procedur badania i harmonogramu wizyt.
10. Rodzic lub opiekun prawny pacjenta zgadza się, że pacjent nie będzie uczestniczył w żadnym innym badaniu interwencyjnym w okresie włączenia do tego badania.

Kryteria wyłączenia:

1. Pacjent stosował wcześniej lub jednocześnie leki immunosupresyjne, takie jak:

   1. inhibitor mTOR (np. syrolimus, rapamycyna, ewerolimus) lub inhibitor PI3Kδ (selektywne lub nieselektywne inhibitory PI3K) w ciągu 6 tygodni przed podaniem pierwszej dawki.

      o Dozwolone jest krótkotrwałe stosowanie przez łącznie do 5 dni, ale tylko do 1 miesiąca przed włączeniem do badania.

   2. Depletory komórek B (np. rytuksymab) w ciągu 6 miesięcy przed pierwszą dawką badanego leku.

      o Jeśli pacjent był wcześniej leczony lekiem zmniejszającym liczbę limfocytów B, bezwzględna liczba limfocytów B we krwi musiała powrócić do wartości prawidłowych.

   3. Belimumab lub cyklofosfamid w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
   4. Cyklosporyna A, mykofenolan, 6-merkaptopuryna, azatiopryna lub metotreksat w ciągu 3 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
   5. Glikokortykosteroidy powyżej dawki równoważnej ≥2 mg/kg masy ciała w przypadku masy ciała poniżej 10 kg lub ≥20 mg/dobę w przypadku masy ciała ≥ 10 kg prednizonu lub prednizolonu lub równoważnej dawki w ciągu 2 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
   6. Inne leki immunosupresyjne, których działanie prawdopodobnie utrzyma się na początku dawkowania badanego leku.

2. Pacjent ma historię lub aktualne rozpoznanie nieprawidłowości w zapisie EKG wskazujących na istotne ryzyko bezpieczeństwa pacjentów biorących udział w badaniu, takich jak:

   1. Historia rodzinnego zespołu długiego QT lub znana historia rodzinna Torsades de Pointes.
   2. Jednoczesne istotne klinicznie zaburzenia rytmu serca, np. utrzymujący się częstoskurcz komorowy i klinicznie istotny blok przedsionkowo-komorowy drugiego lub trzeciego stopnia bez stymulatora.
   3. Spoczynkowy odstęp QTc (preferowany przez Fridericię, ale akceptowany przez Bazetta) >460 ms, jeśli pomiar zostanie potwierdzony dodatkowym EKG powtórzonym tak szybko, jak to możliwe.
   4. Jednoczesne stosowanie środków, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QT, chyba że można je trwale odstawić na czas trwania badania.
3. Pacjent obecnie stosuje lek, o którym wiadomo, że jest silnym inhibitorem lub umiarkowanym lub silnym induktorem izoenzymu CYP3A (patrz Tabela 2), jeśli leczenia nie można przerwać lub zmienić na inny lek przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
4. Pacjent obecnie stosuje leki, które są metabolizowane przez izoenzym CYP1A2 i mają wąski indeks terapeutyczny (NTI) (leki, których reakcja na ekspozycję wskazuje, że zwiększenie poziomu ekspozycji przez jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów może prowadzić do poważnych obaw dotyczących bezpieczeństwa [np. Torsades de pointy]).
5. Pacjentowi podawano żywe szczepionki (w tym wszelkie atenuowane żywe szczepionki) począwszy od 6 tygodni przed przewidywanym pierwszym podaniem badanego leku, w trakcie badania i do 7 dni po ostatniej dawce leniolizybu.
6. U pacjenta występują klinicznie istotne nieprawidłowości w parametrach hematologicznych lub chemii klinicznej (badanie biochemiczne krwi lub analiza moczu), określone przez badacza lub monitora medycznego.
7. U pacjenta występuje choroba wątroby lub uszkodzenie wątroby, na co wskazują klinicznie istotne nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby (LFT) (aminotransferaza alaninowa i aminotransferaza asparaginianowa >2,5 razy górna granica normy), uszkodzenie nerek lub choroba nerek w wywiadzie (np. uraz nerek, zapalenie kłębuszków nerkowych lub tylko jedna nerka) lub zaburzenia czynności nerek, na co wskazuje stężenie kreatyniny w surowicy >1,5 mg/dl (133 μmol/l).
8. U pacjenta występują umiarkowane lub ciężkie zaburzenia czynności wątroby (klasa B lub C wg skali Childa-Pugha).
9. Pacjent otrzymuje jednoczesne leczenie z inną terapią eksperymentalną lub stosuje inną terapię eksperymentalną w okresie krótszym niż 4 tygodnie od pierwszej procedury badawczej.
10. Podczas badania przesiewowego pacjent ma aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu B (np. reakcja na antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B) lub aktywne zapalenie wątroby typu C (np. wykryto RNA wirusa zapalenia wątroby typu C [jakościowo]).
11. Podczas badania przesiewowego pacjent jest zakażony ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) (HIV 1 lub 2).
12. Pacjent ma pozytywny wynik COVID-19 (reakcja łańcuchowa polimerazy lub antygen) w ciągu 1 tygodnia przed pierwszą dawką. Pacjent może zostać poddany ponownemu badaniu przesiewowemu po kolejnym negatywnym wyniku.
13. Pacjent ma historię nowotworu złośliwego (z wyjątkiem chłoniaka) w ciągu 3 lat przed pierwszym zabiegiem badawczym lub ma dowody na obecność choroby resztkowej po wcześniej zdiagnozowanym nowotworze złośliwym.
14. U pacjenta zdiagnozowano wcześniej chłoniaka, który był leczony chemioterapią, radioterapią lub przeszczepem w ciągu 1 roku od pierwszej procedury badawczej lub przewiduje się, że będzie wymagał leczenia chłoniaka w ciągu 6 miesięcy od pierwszej procedury badawczej.
15. Pacjent ma historię niekontrolowanej cukrzycy w ciągu 3 miesięcy od pierwszej procedury badawczej.
16. Pacjent przeszedł poważną operację wymagającą hospitalizacji lub radioterapii w ciągu 4 tygodni przed pierwszym zabiegiem w ramach badania.
17. Pacjent ma niekontrolowaną przewlekłą lub nawracającą chorobę zakaźną (z wyjątkiem tych, które są uważane za charakterystyczne dla APDS) lub objawy zakażenia gruźlicą określone przez dodatni wynik testu QuantiFERON Gold podczas badania przesiewowego. Jeśli zostanie stwierdzona obecność utajonej gruźlicy, przed włączeniem pacjentów do badania należy zakończyć leczenie zgodnie z lokalnymi wytycznymi krajowymi.
18. Pacjent ma znaną alergię lub nadwrażliwość na określone leki lub ich substancje pomocnicze.
19. Pacjent ma zaplanowaną lub spodziewaną poważną operację chirurgiczną.
20. Pacjent, rodzic lub opiekun prawny nie jest w stanie lub nie chce przestrzegać procedur badania lub nie może podróżować na kolejne wizyty.
21. Pacjent, rodzic lub opiekun prawny nie chce zachować wyników badań lub obserwacji w tajemnicy ani powstrzymać się od publikowania poufnych wyników badań lub obserwacji w serwisach społecznościowych.
22. Pacjent lub rodzic lub opiekun prawny odmawia podpisania zgody lub formularza zgody.

23. Pacjent ma inny podstawowy stan chorobowy, który w opinii badacza może osłabić zdolność pacjenta do przyjęcia lub tolerowania zaplanowanych procedur lub obserwacji.

    -