1–6-vuotiaat lapsipotilaat, joilla on APDS

Sisällyttämiskriteerit:

1. Potilas on mies tai nainen ja 1-6 vuoden ikäinen ensimmäisen tutkimustoimenpiteen aikana.
2. Potilas painaa ≥8 ja ≤37 kg lähtötilanteessa.
3. Potilaalla on joko PIK3CD (APDS1) tai PIK3R1 (APDS2) geenin vahvistettu PI3Kδ geneettinen mutaatio.
4. Potilaalla on vähintään yksi mitattavissa oleva solmuleesio magneettikuvauksessa tai pieniannoksisessa TT:ssä 6 kuukauden sisällä seulonnasta.
5. Potilaalla on solmukudoksen tai ekstranodaalista lymfoproliferaatiota ja APDS:n mukaisia ​​kliinisiä löydöksiä (esim. toistuvia oto-sino-keuhkoinfektioita tai APDS:n mukaisia ​​elinten toimintahäiriöitä).
6. Potilaalla on tutkijan mielestä kyky niellä tutkimukseen liittyviä lääkkeitä muuttumattomina ilman vaikeuksia.

7. Seulonnassa elintoiminnot (ruumiinlämpö, ​​systolinen verenpaine, diastolinen verenpaine ja pulssi [PR]) arvioidaan istuma-asennossa, kun potilas on ollut levossa vähintään 3 minuuttia. Potilaan istumisen elintoimintojen tulee olla seuraavilla alueilla:

   1. Systolinen verenpaine: Alle 95. prosenttipiste, joka on säädetty sukupuolen, iän ja pituuden persentiiliin. Katso kohta 10.5, liite 5 määrittääksesi sukupuolen, iän ja pituuden prosenttipisteet. (National High Blood Pressure Education Program Working Group on High Blood Pressure in Children and Adolescent, 2004). Katso kohta 10.5, liite 5 korkeusprosenttipisteiden määrittämiseksi.
   2. Diastolinen verenpaine: Alle 95. prosenttipiste, joka on säädetty sukupuolen, iän ja pituuden prosenttipisteen mukaan. Katso kohta 10.5, liite 5 määrittääksesi sukupuolen, iän ja pituuden prosenttipisteet. Katso kohta 10.6, liite 6 korkeuden prosenttipisteiden määrittämiseksi.
   3. Pulssi (Fleming 2011):

   i. Ikä <2 vuotta: 100-190 bpm ii. Ikä 2-6 vuotta: 60-140 bpm

8. Laitosarviointilautakunnan tai IEC:n hyväksymä kirjallinen tietoinen suostumus tai suostumus ja yksityisyyden suojaa koskeva kieli kansallisten ja paikallisten määräysten mukaisesti on hankittava potilaalta ja/tai vanhemmalta tai laillisesta huoltajasta ennen tutkimukseen liittyviä toimenpiteitä.
9. Potilaan vanhempi tai laillinen huoltaja on halukas ja kykenevä suorittamaan tietoisen suostumusprosessin ja noudattamaan tutkimusmenettelyjä ja käyntiaikataulua.
10. Potilaan vanhempi tai laillinen huoltaja suostuu siihen, että potilas ei osallistu mihinkään muuhun interventiotutkimukseen osallistuessaan tähän tutkimukseen.

Poissulkemiskriteerit:

1. Potilas on aiemmin tai käyttänyt samanaikaisesti immunosuppressiivisia lääkkeitä, kuten:

   1. mTOR-estäjää (esim. sirolimuusi, rapamysiini, everolimuusi) tai PI3Kδ-estäjää (selektiivisiä tai ei-selektiivisiä PI3K-estäjiä) 6 viikon sisällä ennen ensimmäistä annosta.

      o Lyhytaikainen käyttö, yhteensä enintään 5 päivää, on sallittu, mutta vain enintään 1 kuukausi ennen tutkimukseen ilmoittautumista.

   2. B-soluja tuhoavat aineet (esim. rituksimabi) 6 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkitysannosta.

      o Jos potilasta on aiemmin hoidettu B-soluja tuhoavalla lääkkeellä, veren absoluuttisen B-lymfosyyttimäärän on palannut normaaliarvoihin.

   3. Belimumabi tai syklofosfamidi 6 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkitysannosta.
   4. Syklosporiini A, mykofenolaatti, 6-merkaptopuriini, atsatiopriini tai metotreksaatti 3 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkitysannosta.
   5. Glukokortikoidit, jotka ylittävät annoksen, joka vastaa joko ≥2 mg/kg, jos paino on alle 10 kg, tai ≥20 mg/vrk, jos paino on ≥ 10 kg prednisonia tai prednisolonia tai vastaavaa 2 viikon aikana ennen ensimmäistä tutkimuslääkitysannosta.
   6. Muut immunosuppressiiviset lääkkeet, joiden vaikutusten odotetaan jatkuvan tutkimuslääkkeen annostelun alussa.

2. Potilaalla on aiemmin tai tällä hetkellä diagnosoitu EKG-poikkeavuuksia, jotka viittaavat merkittävään turvallisuusriskiin tutkimukseen osallistuville potilaille, kuten:

   1. Sukuperäinen pitkä QT-oireyhtymä tai tunnettu Torsades de Pointes -oireyhtymä.
   2. Samanaikainen kliinisesti merkittävä sydämen rytmihäiriö, esim. pitkäkestoinen kammiotakykardia ja kliinisesti merkittävä toisen tai kolmannen asteen eteiskammiokatkos ilman sydämentahdistinta.
   3. Lepo-QTc (Fridericia suositeltava, mutta Bazett hyväksyttävä) >460 ms, jos mittaus vahvistetaan ylimääräisellä EKG:lla, joka toistetaan mahdollisimman pian.
   4. Sellaisten aineiden samanaikainen käyttö, joiden tiedetään pidentävän QT-aikaa, ellei sitä voida lopettaa pysyvästi tutkimuksen ajaksi.
3. Potilas käyttää parhaillaan lääkettä, jonka tiedetään olevan voimakas CYP3A-isoentsyymin estäjä tai kohtalainen tai voimakas indusoija (katso taulukko 2), jos hoitoa ei voida keskeyttää tai vaihtaa toiseen lääkkeeseen ennen tutkimushoidon aloittamista.
4. Potilas käyttää parhaillaan lääkkeitä, jotka metaboloituvat isoentsyymi CYP1A2:lla ja joilla on kapea terapeuttinen indeksi (NTI) (lääkkeet, joiden altistusvaste osoittaa, että heidän altistustasonsa lisääntyminen voimakkaiden estäjien samanaikaisen käytön seurauksena voi johtaa vakaviin turvallisuusongelmiin [esim. Torsades de Pointes]).
5. Potilaalle oli annettu eläviä rokotteita (mukaan lukien kaikki heikennetyt elävät rokotteet) alkaen 6 viikkoa ennen odotettua ensimmäistä tutkimuslääkkeen antoa, tutkimuksen aikana ja aina 7 päivään viimeisen leniolisibiannoksen jälkeen.
6. Potilaalla on kliinisesti merkittäviä poikkeavuuksia hematologisissa tai kliinisen kemian (veren kemian tai virtsan analyysin) parametreissa tutkijan tai lääketieteellisen monitorin määrittäminä.
7. Potilaalla on maksasairaus tai maksavaurio, jonka osoittavat kliinisesti merkittävät epänormaalit maksan toimintakokeet (LFT:t) (alaniiniaminotransferaasi ja aspartaattiaminotransferaasi > 2,5 kertaa normaalin yläraja), aiemmin munuaisvaurio tai munuaissairaus (esim. munuaisvamma, glomerulonefriitti tai vain yksi munuainen) tai munuaisten vajaatoiminta, kuten seerumin kreatiniinitaso >1,5 mg/dl (133 μmol/l).
8. Potilaalla on kohtalainen tai vaikea maksan vajaatoiminta (Child-Pugh-luokka B tai C).
9. Potilas saa samanaikaista hoitoa toisen tutkimushoidon kanssa tai toista tutkimushoitoa alle 4 viikon kuluttua ensimmäisestä tutkimustoimenpiteestä.
10. Potilaalla on aktiivinen hepatiitti B (esim. B-hepatiitti pinta-antigeenireaktiivinen) tai aktiivinen hepatiitti C (esim. C-hepatiittiviruksen RNA [laadullinen] havaitaan) seulonnassa.
11. Potilaalla on ihmisen immuunikatovirus (HIV) -infektio (HIV 1 tai 2) seulonnassa.
12. Potilaalla on positiivinen COVID-19-tulos (polymeraasiketjureaktio tai antigeeni) viikon sisällä ennen ensimmäistä annosta. Potilas voidaan tarkistaa myöhemmän negatiivisen tuloksen jälkeen.
13. Potilaalla on ollut pahanlaatuinen kasvain (paitsi lymfooma) 3 vuoden sisällä ennen ensimmäistä tutkimustoimenpidettä tai hänellä on näyttöä aiemmin diagnosoidusta pahanlaatuisesta kasvaimesta johtuvasta taudista.
14. Potilaalla on aiempi diagnoosi lymfooma, jota on hoidettu kemoterapialla, sädehoidolla tai siirrolla yhden vuoden sisällä ensimmäisestä tutkimustoimenpiteestä tai hänen odotetaan tarvitsevan lymfoomahoitoa 6 kuukauden sisällä ensimmäisestä tutkimustoimenpiteestä.
15. Potilaalla on ollut hallitsematon diabetes mellitus 3 kuukauden sisällä ensimmäisestä tutkimustoimenpiteestä.
16. Potilaalle on tehty sairaalahoitoa tai sädehoitoa vaativa suuri leikkaus 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimustoimenpidettä.
17. Potilaalla on hallitsematon krooninen tai toistuva infektiosairaus (lukuun ottamatta niitä, joiden katsotaan olevan APDS:lle tyypillisiä) tai merkkejä tuberkuloosiinfektiosta, kuten seulonnoissa saatu positiivinen QuantiFERON Gold -testi määrittää. Jos piilevän tuberkuloosin esiintyminen todetaan, paikallisten maakohtaisten ohjeiden mukainen hoito on saatava päätökseen, ennen kuin potilaiden ottamista voidaan harkita.
18. Potilaalla on tunnettu allergia tai yliherkkyys tutkimuksessa määritellyille lääkkeille tai niiden apuaineille.
19. Potilaalla on suunniteltu tai odotettavissa oleva suuri kirurginen toimenpide.
20. Potilas tai vanhempi tai laillinen huoltaja ei pysty tai halua noudattaa tutkimusmenettelyjä tai ei voi matkustaa toistuvia käyntejä varten.
21. Potilas tai vanhempi tai laillinen huoltaja ei ole halukas pitämään tutkimustuloksia tai havaintoja luottamuksellisina tai pidättäytymään julkaisemasta luottamuksellisia tutkimustuloksia tai havaintoja sosiaalisessa mediassa.
22. Potilas tai vanhempi tai laillinen huoltaja kieltäytyy allekirjoittamasta suostumus- tai suostumuslomaketta.

23. Potilaalla on muu taustalla oleva sairaus, joka tutkijan näkemyksen mukaan heikentäisi potilaan kykyä vastaanottaa tai sietää suunniteltuja toimenpiteitä tai seurantaa.

    -