Pacientes pediátricos de 1 a 6 años con APDS

Criterios de inclusión:

1. El paciente es hombre o mujer y tiene entre 1 y 6 años de edad en el momento del primer procedimiento del estudio.
2. El paciente pesa ≥8 y ≤37 kg al inicio del estudio.
3. El paciente tiene una mutación genética PI3Kδ confirmada del gen PIK3CD (APDS1) o PIK3R1 (APDS2).
4. El paciente tiene al menos 1 lesión ganglionar medible en MRI o CT de dosis baja dentro de los 6 meses posteriores a la selección.
5. El paciente tiene linfoproliferación ganglionar o extraganglionar y hallazgos clínicos compatibles con APDS (p. ej., antecedentes de infecciones oto-sino-pulmonares repetidas o disfunción orgánica compatible con APDS).
6. El paciente tiene la capacidad de ingerir medicamentos relacionados con el estudio inalterados sin dificultad en opinión del investigador.

7. En la selección, los signos vitales (temperatura corporal, presión arterial sistólica, presión arterial diastólica y frecuencia del pulso [PR]) se evaluarán en la posición sentada después de que el paciente haya estado en reposo durante al menos 3 minutos. Los signos vitales del paciente sentado deben estar dentro de los siguientes rangos:

   1. PA sistólica: inferior al percentil 95 ajustado por sexo, edad y percentil de talla. Consulte la Sección 10.5, Apéndice 5 para determinar los percentiles de PA ajustados por sexo, edad y percentil de altura. (Programa Nacional de Educación sobre Presión Arterial Alta, Grupo de Trabajo sobre Presión Arterial Alta en Niños y Adolescentes, 2004). Consulte la Sección 10.5, Apéndice 5 para determinar los percentiles de altura.
   2. PA diastólica: inferior al percentil 95 ajustado por sexo, edad y percentil de altura. Consulte la Sección 10.5, Apéndice 5 para determinar los percentiles de PA ajustados por sexo, edad y percentil de altura. Consulte la Sección 10.6, Apéndice 6 para determinar los percentiles de altura.
   3. Frecuencia del pulso (Fleming 2011):

   i. Edad <2 años: 100 a 190 lpm ii. Edad 2 a 6 años: 60 a 140 lpm

8. Se debe obtener del paciente y/o padre o tutor legal el consentimiento informado por escrito aprobado por la junta de revisión institucional o IEC y el lenguaje de privacidad según las regulaciones nacionales y locales antes de cualquier procedimiento relacionado con el estudio.
9. El padre o tutor legal del paciente está dispuesto y es capaz de completar el proceso de consentimiento informado o asentimiento y cumplir con los procedimientos del estudio y el programa de visitas.
10. El padre o tutor legal del paciente acepta que el paciente no participará en ningún otro estudio de intervención mientras esté inscrito en este estudio.

Criterio de exclusión:

1. El paciente tiene uso previo o concurrente de medicamentos inmunosupresores como:

   1. un inhibidor de mTOR (p. ej., sirolimus, rapamicina, everolimus) o un inhibidor de PI3Kδ (inhibidores de PI3K selectivos o no selectivos) dentro de las 6 semanas anteriores a la primera dosis.

      o Se permite el uso a corto plazo hasta un total de 5 días, pero solo hasta 1 mes antes de la inscripción en el estudio.

   2. Depletores de células B (p. ej., rituximab) dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis del medicamento del estudio.

      o Si el paciente ha recibido tratamiento previo con un depletor de células B, los recuentos absolutos de linfocitos B en la sangre deben haber recuperado los valores normales.

   3. Belimumab o ciclofosfamida dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis del medicamento del estudio.
   4. Ciclosporina A, micofenolato, 6-mercaptopurina, azatioprina o metotrexato en los 3 meses anteriores a la primera dosis del medicamento del estudio.
   5. Glucocorticoides por encima de una dosis equivalente a ≥2 mg/kg de peso corporal para pesos inferiores a 10 kg o ≥20 mg/día para pesos ≥ 10 kg de prednisona o prednisolona o equivalente dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis del medicamento del estudio.
   6. Otros medicamentos inmunosupresores en los que se espera que los efectos persistan al comienzo de la dosificación del medicamento del estudio.

2. El paciente tiene antecedentes o diagnóstico actual de anomalías en el ECG que indican un riesgo significativo de seguridad para los pacientes que participan en el estudio, como:

   1. Antecedentes de síndrome de QT largo familiar o antecedentes familiares conocidos de Torsades de Pointes.
   2. Arritmias cardíacas clínicamente significativas concomitantes, por ejemplo, taquicardia ventricular sostenida y bloqueo auriculoventricular de segundo o tercer grado clínicamente significativo sin marcapasos.
   3. QTc en reposo (preferido por Fridericia, pero aceptable por Bazett) >460 mseg si la medición se confirma con un ECG adicional repetido tan pronto como sea posible.
   4. Uso concomitante de agentes que se sabe que prolongan el intervalo QT, a menos que se pueda interrumpir de forma permanente durante la duración del estudio.
3. El paciente está usando actualmente un medicamento que se sabe que es un inhibidor fuerte o un inductor moderado o fuerte de la isoenzima CYP3A (consulte la Tabla 2), si el tratamiento no se puede interrumpir o cambiar a un medicamento diferente antes de comenzar el tratamiento del estudio.
4. El paciente actualmente está usando medicamentos que son metabolizados por la isoenzima CYP1A2 y tienen un índice terapéutico estrecho (NTI) (medicamentos cuya respuesta a la exposición indica que los aumentos en sus niveles de exposición por el uso concomitante de inhibidores potentes pueden generar problemas de seguridad graves [p. ej., Torsades de puntas]).
5. Al paciente se le habían administrado vacunas vivas (esto incluye cualquier vacuna viva atenuada) desde 6 semanas antes de la primera administración anticipada del fármaco del estudio, durante el estudio y hasta 7 días después de la última dosis de leniolisib.
6. El paciente tiene anormalidades clínicamente significativas en los parámetros de hematología o química clínica (química de la sangre o análisis de orina) según lo determine el investigador o el monitor médico.
7. El paciente tiene enfermedad hepática o daño hepático según lo indicado por pruebas de función hepática anormales clínicamente significativas (LFT) (alanina aminotransferasa y aspartato aminotransferasa > 2,5 veces el límite superior de lo normal), antecedentes de lesión renal o enfermedad renal (p. ej., traumatismo renal, glomerulonefritis o un riñón solamente), o presencia de función renal alterada según lo indicado por un nivel de creatinina sérica >1.5 mg/dL (133 μmol/L).
8. El paciente tiene insuficiencia hepática moderada o grave (Child-Pugh Clase B o C).
9. El paciente está recibiendo tratamiento concurrente con otra terapia en investigación o uso de otra terapia en investigación en menos de 4 semanas desde el primer procedimiento del estudio.
10. El paciente tiene hepatitis B activa (p. ej., antígeno de superficie de hepatitis B reactivo) o hepatitis C activa (p. ej., se detecta ARN del virus de la hepatitis C [cualitativo]) en la selección.
11. El paciente tiene infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (VIH 1 o 2) en la selección.
12. El paciente tiene un resultado positivo de COVID-19 (reacción en cadena de la polimerasa o antígeno) dentro de la semana anterior a la primera dosis. El paciente puede ser reevaluado después de un resultado negativo posterior.
13. El paciente tiene antecedentes de malignidad (excepto linfoma) dentro de los 3 años anteriores al primer procedimiento del estudio o tiene evidencia de enfermedad residual de una malignidad previamente diagnosticada.
14. El paciente tiene un diagnóstico previo de linfoma que ha sido tratado con quimioterapia, radioterapia o trasplante dentro de 1 año del primer procedimiento del estudio o se anticipa que requerirá tratamiento de linfoma dentro de los 6 meses posteriores al primer procedimiento del estudio.
15. El paciente tiene antecedentes de diabetes mellitus no controlada dentro de los 3 meses posteriores al primer procedimiento del estudio.
16. El paciente se sometió a una cirugía mayor que requirió hospitalización o radioterapia dentro de las 4 semanas anteriores al primer procedimiento del estudio.
17. El paciente tiene una enfermedad infecciosa crónica o recurrente no controlada (con la excepción de aquellas que se consideran características del APDS) o evidencia de infección tuberculosa definida por una prueba QuantiFERON Gold positiva en la selección. Si se establece la presencia de tuberculosis latente, entonces se debe haber completado el tratamiento de acuerdo con las pautas locales del país antes de que los pacientes puedan ser considerados para la inscripción.
18. El paciente tiene una alergia conocida o hipersensibilidad al estudio de medicamentos definidos o sus excipientes.
19. El paciente tiene un procedimiento quirúrgico mayor planeado o esperado.
20. El paciente, padre o tutor legal no puede o no quiere cumplir con los procedimientos del estudio o no puede viajar para repetir las visitas.
21. El paciente, el padre o el tutor legal no está dispuesto a mantener la confidencialidad de los resultados o las observaciones del estudio ni a abstenerse de publicar resultados u observaciones confidenciales del estudio en los sitios de redes sociales.
22. El paciente o el padre o tutor legal se niega a firmar el formulario de consentimiento o asentimiento.

23. El paciente tiene otra afección médica subyacente que, en opinión del investigador, afectaría la capacidad del paciente para recibir o tolerar los procedimientos o el seguimiento planificados.

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