Pädiatrische Patienten im Alter von 1 bis 6 Jahren mit APDS

Einschlusskriterien:

1. Der Patient ist männlich oder weiblich und zum Zeitpunkt des ersten Studienverfahrens zwischen 1 und 6 Jahre alt.
2. Der Patient wiegt zu Studienbeginn ≥8 und ≤37 kg.
3. Der Patient hat eine bestätigte genetische PI3Kδ-Mutation entweder des PIK3CD (APDS1)- oder des PIK3R1 (APDS2)-Gens.
4. Der Patient hat innerhalb von 6 Monaten nach dem Screening mindestens 1 messbare Knotenläsion im MRT oder Niedrigdosis-CT.
5. Der Patient hat nodale oder extranodale Lymphoproliferation und klinische Befunde, die mit APDS übereinstimmen (z. B. eine Vorgeschichte mit wiederholten oto-sinopulmonalen Infektionen oder Organfunktionsstörungen, die mit APDS übereinstimmen).
6. Der Patient ist nach Meinung des Prüfarztes in der Lage, unveränderte studienbezogene Medikamente ohne Schwierigkeiten einzunehmen.

7. Beim Screening werden die Vitalfunktionen (Körpertemperatur, systolischer Blutdruck, diastolischer Blutdruck und Pulsfrequenz [PR]) im Sitzen beurteilt, nachdem der Patient mindestens 3 Minuten in Ruhe war. Die Vitalfunktionen des sitzenden Patienten sollten in den folgenden Bereichen liegen:

   1. Systolischer Blutdruck: Weniger als das 95. Perzentil, angepasst an Geschlecht, Alter und Größenperzentil. Siehe Abschnitt 10.5, Anhang 5, um die BD-Perzentile zu bestimmen, die nach Geschlecht, Alter und Größenperzentil angepasst sind. (National High Blood Pressure Education Program Working Group on High Blood Pressure in Children and Adolescents, 2004). Siehe Abschnitt 10.5, Anhang 5 zur Bestimmung der Größenperzentile.
   2. Diastolischer Blutdruck: Weniger als das 95. Perzentil, angepasst an Geschlecht, Alter und Größenperzentil. Siehe Abschnitt 10.5, Anhang 5, um die BD-Perzentile zu bestimmen, die nach Geschlecht, Alter und Größenperzentil angepasst sind. Siehe Abschnitt 10.6, Anhang 6 zur Bestimmung der Größenperzentile.
   3. Pulsfrequenz (Fleming 2011):

   ich. Alter <2 Jahre: 100 bis 190 bpm ii. Alter 2 bis 6 Jahre: 60 bis 140 bpm

8. Vor allen studienbezogenen Verfahren muss vom Patienten und/oder Elternteil oder Erziehungsberechtigten eine vom Institutional Review Board oder IEC genehmigte schriftliche Einverständniserklärung oder Zustimmung sowie eine Sprache zum Datenschutz gemäß den nationalen und lokalen Vorschriften eingeholt werden.
9. Der Elternteil oder Erziehungsberechtigte des Patienten ist willens und in der Lage, den Einwilligungs- oder Zustimmungsprozess abzuschließen und die Studienverfahren und den Besuchsplan einzuhalten.
10. Die Eltern oder Erziehungsberechtigten des Patienten erklären sich damit einverstanden, dass der Patient an keiner anderen interventionellen Studie teilnimmt, während er an dieser Studie teilnimmt.

Ausschlusskriterien:

1. Der Patient hat zuvor oder gleichzeitig immunsuppressive Medikamente eingenommen, wie z.

   1. ein mTOR-Inhibitor (z. B. Sirolimus, Rapamycin, Everolimus) oder ein PI3Kδ-Inhibitor (selektive oder nicht-selektive PI3K-Inhibitoren) innerhalb von 6 Wochen vor der ersten Dosis.

      o Eine kurzfristige Nutzung von bis zu insgesamt 5 Tagen ist zulässig, jedoch nur bis zu 1 Monat vor der Aufnahme in die Studie.

   2. B-Zell-Depleter (z. B. Rituximab) innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis der Studienmedikation.

      o Wenn der Patient zuvor mit einem B-Zell-Depleter behandelt wurde, müssen die absoluten B-Lymphozytenzahlen im Blut wieder normale Werte erreicht haben.

   3. Belimumab oder Cyclophosphamid innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis der Studienmedikation.
   4. Cyclosporin A, Mycophenolat, 6-Mercaptopurin, Azathioprin oder Methotrexat innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis der Studienmedikation.
   5. Glukokortikoide über einer Dosis, die entweder ≥ 2 mg/kg Körpergewicht bei einem Gewicht von weniger als 10 kg oder ≥ 20 mg/Tag bei einem Gewicht von ≥ 10 kg entspricht, Prednison oder Prednisolon oder Äquivalent innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis der Studienmedikation.
   6. Andere immunsuppressive Medikamente, bei denen erwartet wird, dass die Wirkungen zu Beginn der Dosierung der Studienmedikation anhalten.

2. Der Patient hat eine Vorgeschichte oder aktuelle Diagnose von EKG-Anomalien, die auf ein erhebliches Sicherheitsrisiko für Patienten hinweisen, die an der Studie teilnehmen, wie z.

   1. Geschichte des familiären langen QT-Syndroms oder bekannte Familiengeschichte von Torsades de Pointes.
   2. Begleitende klinisch signifikante Herzrhythmusstörungen, z. B. anhaltende ventrikuläre Tachykardie, und klinisch signifikanter atrioventrikulärer Block zweiten oder dritten Grades ohne Herzschrittmacher.
   3. Ruhe-QTc (bevorzugt Fridericia, aber Bazett akzeptabel) > 460 ms, wenn die Messung durch ein zusätzliches EKG bestätigt wird, das so schnell wie möglich wiederholt wird.
   4. Gleichzeitige Anwendung von Wirkstoffen, von denen bekannt ist, dass sie das QT-Intervall verlängern, es sei denn, sie können für die Dauer der Studie dauerhaft abgesetzt werden.
3. Der Patient verwendet derzeit ein Medikament, das als starker Inhibitor oder mäßiger oder starker Induktor des Isoenzyms CYP3A bekannt ist (siehe Tabelle 2), wenn die Behandlung vor Beginn der Studienbehandlung nicht abgebrochen oder auf ein anderes Medikament umgestellt werden kann.
4. Der Patient nimmt derzeit Medikamente ein, die durch das Isoenzym CYP1A2 metabolisiert werden und einen engen therapeutischen Index (NTI) haben (Arzneimittel, deren Expositionsreaktion darauf hindeutet, dass eine Erhöhung ihrer Expositionsspiegel durch die gleichzeitige Anwendung starker Inhibitoren zu ernsthaften Sicherheitsbedenken führen kann [z. B. Torsades de Punkte]).
5. Dem Patienten wurden ab 6 Wochen vor der erwarteten ersten Verabreichung des Studienmedikaments, während der Studie und bis zu 7 Tage nach der letzten Leniolisib-Dosis Lebendimpfstoffe verabreicht (dies schließt alle attenuierten Lebendimpfstoffe ein).
6. Der Patient hat klinisch signifikante Anomalien der hämatologischen oder klinisch-chemischen (Blutchemie oder Urinanalyse) Parameter, wie vom Prüfarzt oder medizinischen Monitor festgestellt.
7. Der Patient hat eine Lebererkrankung oder Leberschädigung, die durch klinisch signifikante abnormale Leberfunktionstests (LFTs) (Alanin-Aminotransferase und Aspartat-Aminotransferase > 2,5-fache Obergrenze des Normalwerts) angezeigt wird, eine Vorgeschichte von Nierenschädigung oder Nierenerkrankung (z. B. Nierentrauma, Glomerulonephritis oder nur eine Niere) oder Vorliegen einer eingeschränkten Nierenfunktion, angezeigt durch einen Serumkreatininspiegel >1,5 mg/dl (133 μmol/l).
8. Der Patient hat eine mittelschwere oder schwere Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B oder C).
9. Der Patient erhält eine gleichzeitige Behandlung mit einer anderen Prüftherapie oder die Anwendung einer anderen Prüftherapie weniger als 4 Wochen nach dem ersten Studienverfahren.
10. Der Patient hat beim Screening aktive Hepatitis B (z. B. Hepatitis-B-Oberflächenantigen-reaktiv) oder aktive Hepatitis C (z. B. Hepatitis-C-Virus-RNA [qualitativ] wird nachgewiesen).
11. Der Patient hat beim Screening eine Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) (HIV 1 oder 2).
12. Der Patient hat innerhalb von 1 Woche vor der ersten Dosis ein positives COVID-19-Ergebnis (Polymerase-Kettenreaktion oder Antigen). Der Patient kann nach einem anschließenden negativen Ergebnis erneut untersucht werden.
13. Der Patient hat innerhalb von 3 Jahren vor dem ersten Studienverfahren eine Vorgeschichte von Malignität (außer Lymphom) oder weist Anzeichen einer Resterkrankung von einer zuvor diagnostizierten Malignität auf.
14. Der Patient hat eine frühere Diagnose eines Lymphoms, das innerhalb von 1 Jahr nach dem ersten Studienverfahren mit Chemotherapie, Strahlentherapie oder Transplantation behandelt wurde oder voraussichtlich innerhalb von 6 Monaten nach dem ersten Studienverfahren eine Lymphombehandlung benötigt.
15. Der Patient hat eine Vorgeschichte von unkontrolliertem Diabetes mellitus innerhalb von 3 Monaten nach dem ersten Studienverfahren.
16. Der Patient hatte innerhalb von 4 Wochen vor dem ersten Studienverfahren eine größere Operation, die einen Krankenhausaufenthalt oder eine Strahlentherapie erforderte.
17. Der Patient hat eine unkontrollierte chronische oder rezidivierende Infektionskrankheit (mit Ausnahme derjenigen, die als charakteristisch für APDS angesehen werden) oder Anzeichen einer Tuberkuloseinfektion, wie durch einen positiven QuantiFERON Gold-Test beim Screening definiert. Wenn das Vorliegen einer latenten Tuberkulose festgestellt wird, muss die Behandlung gemäß den lokalen Landesrichtlinien abgeschlossen sein, bevor Patienten für die Aufnahme in Betracht gezogen werden können.
18. Der Patient hat eine bekannte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen definierte Medikamente oder deren Hilfsstoffe.
19. Der Patient hat einen geplanten oder erwarteten größeren chirurgischen Eingriff.
20. Der Patient oder ein Elternteil oder Erziehungsberechtigter ist nicht in der Lage oder nicht bereit, die Studienverfahren einzuhalten, oder kann nicht zu Wiederholungsbesuchen reisen.
21. Der Patient oder Elternteil oder Erziehungsberechtigte ist nicht bereit, Studienergebnisse oder Beobachtungen vertraulich zu behandeln oder davon abzusehen, vertrauliche Studienergebnisse oder Beobachtungen auf Social-Media-Websites zu veröffentlichen.
22. Der Patient oder Elternteil oder Erziehungsberechtigte weigert sich, die Zustimmung oder Zustimmungserklärung zu unterschreiben.

23. Der Patient hat eine andere zugrunde liegende Erkrankung, die nach Ansicht des Prüfarztes die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen würde, die geplanten Verfahren oder Nachsorgemaßnahmen zu erhalten oder zu tolerieren.

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