Pediatriske pasienter i alderen 1 til 6 år med APDS

Inklusjonskriterier:

1. Pasienten er mann eller kvinne og mellom 1 og 6 år ved tidspunktet for den første studieprosedyren.
2. Pasienten veier ≥8 og ≤37 kg ved baseline.
3. Pasienten har en bekreftet PI3Kδ genetisk mutasjon av enten PIK3CD (APDS1) eller PIK3R1 (APDS2) genet.
4. Pasienten har minst 1 målbar nodallesjon på MR eller lavdose-CT innen 6 måneder etter screening.
5. Pasienten har nodal eller ekstranodal lymfoproliferasjon og kliniske funn i samsvar med APDS (f.eks. en historie med gjentatte oto-sino-pulmonale infeksjoner eller organdysfunksjon i samsvar med APDS).
6. Pasienten har evnen til å innta uendrede studierelaterte medisiner uten problemer etter utrederens mening.

7. Ved screening vil vitale tegn (kroppstemperatur, systolisk BP, diastolisk BP og puls [PR]) vurderes i sittende stilling etter at pasienten har vært i ro i minst 3 minutter. Pasientens vitale tegn bør være innenfor følgende områder:

   1. Systolisk BP: Mindre enn 95. persentil justert for kjønn, alder og høyde persentil. Se avsnitt 10.5, vedlegg 5 for å bestemme BP-persentilene justert for kjønn, alder og høydepersentil. (National High Blood Pressure Education Program Working Group on High Blood Pressure in Children and Youth, 2004). Se avsnitt 10.5, vedlegg 5 for å bestemme høydepersentiler.
   2. Diastolisk BP: Mindre enn 95. persentil justert for kjønn, alder og høyde persentil. Se avsnitt 10.5, vedlegg 5 for å bestemme BP-persentilene justert for kjønn, alder og høydepersentil. Se avsnitt 10.6, vedlegg 6 for å bestemme høydepersentiler.
   3. Pulsfrekvens (Fleming 2011):

   Jeg. Alder <2 år: 100 til 190 bpm ii. Alder 2 til 6 år: 60 til 140 bpm

8. Institusjonell vurderingsstyre- eller IEC-godkjent skriftlig, informert samtykke eller samtykke og personvernspråk i henhold til nasjonale og lokale forskrifter må innhentes fra pasienten og/eller forelder eller juridisk verge før eventuelle studierelaterte prosedyrer.
9. Pasientforelder eller juridisk verge er villig og i stand til å fullføre prosessen med informert samtykke eller samtykke og overholde studieprosedyrer og besøksplan.
10. Pasientens forelder eller juridiske verge samtykker i at pasienten ikke vil delta i noen annen intervensjonsstudie mens han er registrert i denne studien.

Ekskluderingskriterier:

1. Pasienten har tidligere eller samtidig bruk av immundempende medisiner som:

   1. en mTOR-hemmer (f.eks. sirolimus, rapamycin, everolimus) eller en PI3Kδ-hemmer (selektive eller ikke-selektive PI3K-hemmere) innen 6 uker før første dose.

      o Korttidsbruk i opptil totalt 5 dager er tillatt, men kun inntil 1 måned før påmelding til studiet.

   2. B-celleutarmer (f.eks. rituximab) innen 6 måneder før første dose med studiemedisin.

      o Hvis pasienten tidligere har fått behandling med en B-celle-depleter, må absolutt B-lymfocyttantall i blodet ha gjenvunnet normale verdier.

   3. Belimumab eller cyklofosfamid innen 6 måneder før første dose med studiemedisin.
   4. Cyklosporin A, mykofenolat, 6-merkaptopurin, azatioprin eller metotreksat innen 3 måneder før første dose med studiemedisin.
   5. Glukokortikoider over en dose tilsvarende enten ≥2 mg/kg kroppsvekt for vekter mindre enn 10 kg eller ≥20 mg/dag for vekter ≥ 10 kg prednison eller prednisolon eller tilsvarende innen 2 uker før første dose med studiemedisin.
   6. Annen immunsuppressiv medisin der effekten forventes å vedvare ved start av dosering av studiemedisin.

2. Pasienten har en historie eller nåværende diagnose av EKG-avvik som indikerer betydelig risiko for sikkerhet for pasienter som deltar i studien, for eksempel:

   1. Historie med familiært langt QT-syndrom eller kjent familiehistorie av Torsades de Pointes.
   2. Samtidig klinisk signifikante hjertearytmier, f.eks. vedvarende ventrikkeltakykardi, og klinisk signifikant andre eller tredje grads atrioventrikulær blokkering uten pacemaker.
   3. Hvile QTc (Fridericia foretrekkes, men Bazett akseptabelt) >460 msek hvis målingen bekreftes med et ekstra EKG gjentatt så snart som mulig.
   4. Samtidig bruk av midler som er kjent for å forlenge QT-intervallet med mindre det kan seponeres permanent i løpet av studien.
3. Pasienten bruker for tiden en medisin som er kjent for å være sterk hemmer eller moderat eller sterk induser av isoenzym CYP3A (se tabell 2), hvis behandlingen ikke kan avbrytes eller byttes til en annen medisin før start av studiebehandling.
4. Pasienten bruker for tiden medisiner som metaboliseres av isoenzym CYP1A2 og har en smal terapeutisk indeks (NTI) (legemidler hvis eksponeringsrespons indikerer at økninger i eksponeringsnivåene ved samtidig bruk av potente hemmere kan føre til alvorlige sikkerhetsproblemer [f.eks. Torsades de Pointes]).
5. Pasienten hadde fått levende vaksiner (dette inkluderer eventuelle svekkede levende vaksiner) fra 6 uker før forventet første studielegemiddeladministrering, under studien og opptil 7 dager etter siste dose leniolisib.
6. Pasienten har klinisk signifikante abnormiteter i hematologi eller klinisk kjemi (blodkjemi eller urinanalyse) parametre som bestemt av etterforskeren eller medisinsk monitor.
7. Pasienten har leversykdom eller leverskade som indikert av klinisk signifikante unormale leverfunksjonstester (LFT) (alaninaminotransferase og aspartataminotransferase >2,5 ganger øvre normalgrense), historie med nyreskade eller nyresykdom (f.eks. nyretraume, glomerulonefritt, eller kun én nyre), eller tilstedeværelse av nedsatt nyrefunksjon som indikert av et serumkreatininnivå >1,5 mg/dL (133 μmol/L).
8. Pasienten har moderat eller alvorlig nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh klasse B eller C).
9. Pasienten får samtidig behandling med en annen undersøkelsesterapi eller bruk av en annen undersøkelsesterapi mindre enn 4 uker fra den første studieprosedyren.
10. Pasienten har aktiv hepatitt B (f.eks. hepatitt B-overflateantigenreaktiv) eller aktiv hepatitt C (f.eks. hepatitt C-virus-RNA [kvalitativ] er påvist) ved screening.
11. Pasienten har humant immunsviktvirus (HIV)-infeksjon (HIV 1 eller 2) ved screening.
12. Pasienten har et positivt COVID-19-resultat (polymerasekjedereaksjon eller antigen) innen 1 uke før første dose. Pasienten kan screenes på nytt etter et påfølgende negativt resultat.
13. Pasienten har en historie med malignitet (unntatt lymfom) innen 3 år før den første studieprosedyren eller har tegn på gjenværende sykdom fra en tidligere diagnostisert malignitet.
14. Pasienten har en tidligere diagnose av lymfom som har blitt behandlet med kjemoterapi, strålebehandling eller transplantasjon innen 1 år etter den første studieprosedyren eller forventes å kreve lymfombehandling innen 6 måneder etter den første studieprosedyren.
15. Pasienten har en historie med ukontrollert diabetes mellitus innen 3 måneder etter den første studieprosedyren.
16. Pasienten har hatt større operasjoner som krever sykehusinnleggelse eller strålebehandling innen 4 uker før den første studieprosedyren.
17. Pasienten har ukontrollert kronisk eller tilbakevendende infeksjonssykdom (med unntak av de som anses å være karakteristiske for APDS) eller tegn på tuberkuloseinfeksjon som definert av en positiv QuantiFERON Gold-test ved screening. Hvis tilstedeværelse av latent tuberkulose er påvist, må behandling i henhold til lokale retningslinjer være fullført før pasienter kan vurderes for innskrivning.
18. Pasienten har en kjent allergi eller overfølsomhet for å studere definerte medisiner eller deres hjelpestoffer.
19. Pasienten har et planlagt eller forventet større kirurgisk inngrep.
20. Pasient eller forelder eller juridisk verge er ikke i stand til eller vil ikke overholde studieprosedyrene eller kan ikke reise for gjentatte besøk.
21. Pasient eller forelder eller juridisk verge er ikke villig til å holde studieresultater eller observasjoner konfidensielle eller å avstå fra å legge ut konfidensielle studieresultater eller observasjoner på sosiale medier.
22. Pasient eller forelder eller verge nekter å signere samtykke- eller samtykkeskjema.

23. Pasienten har en annen underliggende medisinsk tilstand som, etter utrederens oppfatning, vil svekke pasientens evne til å motta eller tolerere de planlagte prosedyrene eller oppfølgingen.

    -