Pediatričtí pacienti ve věku 1 až 6 let s APDS

Kritéria pro zařazení:

1. Pacient je muž nebo žena a je ve věku od 1 do 6 let v době prvního postupu studie.
2. Pacient na začátku váží ≥8 a ≤37 kg.
3. Pacient má potvrzenou genetickou mutaci PI3Kδ buď genu PIK3CD (APDS1) nebo PIK3R1 (APDS2).
4. Pacient má alespoň 1 měřitelnou nodální lézi na MRI nebo nízkodávkovém CT během 6 měsíců od screeningu.
5. Pacient má nodální nebo extranodální lymfoproliferaci a klinické nálezy v souladu s APDS (např. v anamnéze opakované oto-sino-pulmonální infekce nebo orgánová dysfunkce v souladu s APDS).
6. Podle názoru zkoušejícího je pacient schopen bez problémů požívat nezměněné léky související se studií.

7. Při screeningu budou vitální funkce (tělesná teplota, systolický TK, diastolický TK a tepová frekvence [PR]) hodnoceny v sedě poté, co byl pacient v klidu po dobu alespoň 3 minut. Vitální funkce pacienta vsedě by měly být v následujících rozmezích:

   1. Systolický TK: Méně než 95. percentil upravený podle pohlaví, věku a výšky. Viz oddíl 10.5, Dodatek 5, kde jsou uvedeny percentily krevního tlaku upravené podle pohlaví, věku a výšky. (Národní pracovní skupina pro vysoký krevní tlak u dětí a dospívajících v rámci vzdělávacího programu o vysokém krevním tlaku, 2004). Pro určení výškových percentilů viz oddíl 10.5, dodatek 5.
   2. Diastolický TK: Méně než 95. percentil upravený podle pohlaví, věku a výšky. Viz oddíl 10.5, Dodatek 5, kde jsou uvedeny percentily krevního tlaku upravené podle pohlaví, věku a výšky. Pro určení výškových percentilů viz oddíl 10.6, dodatek 6.
   3. Tepová frekvence (Fleming 2011):

   i. Věk <2 roky: 100 až 190 tepů/min ii. Věk 2 až 6 let: 60 až 140 tepů/min

8. Před jakýmikoli postupy souvisejícími se studií je nutné od pacienta a/nebo rodiče nebo zákonného zástupce získat písemný informovaný souhlas nebo souhlas a jazyk ochrany soukromí schválený institucionální kontrolní komisí nebo IEC podle národních a místních předpisů.
9. Pacientský rodič nebo zákonný zástupce je ochoten a schopen dokončit proces informovaného souhlasu nebo souhlasu a dodržovat studijní postupy a plán návštěv.
10. Rodič nebo zákonný zástupce pacienta souhlasí s tím, že se pacient nebude účastnit žádné jiné intervenční studie, dokud bude zařazen do této studie.

Kritéria vyloučení:

1. Pacient dříve nebo souběžně užíval imunosupresivní léky, jako jsou:

   1. inhibitor mTOR (např. sirolimus, rapamycin, everolimus) nebo inhibitor PI3Kδ (selektivní nebo neselektivní inhibitory PI3K) během 6 týdnů před první dávkou.

      o Krátkodobé užívání po dobu až 5 dnů je povoleno, ale pouze do 1 měsíce před zařazením do studie.

   2. depletory B buněk (např. rituximab) během 6 měsíců před první dávkou studovaného léku.

      o Pokud byl pacient dříve léčen deplecí B buněk, absolutní počet B lymfocytů v krvi se musí vrátit k normálním hodnotám.

   3. Belimumab nebo cyklofosfamid během 6 měsíců před první dávkou studovaného léku.
   4. Cyklosporin A, mykofenolát, 6-merkaptopurin, azathioprin nebo methotrexát během 3 měsíců před první dávkou studovaného léku.
   5. Glukokortikoidy nad dávkou ekvivalentní buď ≥2 mg/kg tělesné hmotnosti pro hmotnosti nižší než 10 kg nebo ≥20 mg/den pro hmotnosti ≥ 10 kg prednisonu nebo prednisolonu nebo ekvivalentu během 2 týdnů před první dávkou studovaného léku.
   6. Jiná imunosupresivní medikace, kde se očekává, že účinky přetrvají na začátku dávkování studované medikace.

2. Pacient má v anamnéze nebo současnou diagnózu abnormalit EKG, což naznačuje významné riziko bezpečnosti pro pacienty účastnící se studie, jako jsou:

   1. Historie familiárního syndromu dlouhého QT nebo známá rodinná anamnéza Torsades de Pointes.
   2. Současné klinicky významné srdeční arytmie, např. setrvalá ventrikulární tachykardie a klinicky významná atrioventrikulární blokáda druhého nebo třetího stupně bez kardiostimulátoru.
   3. Klidové QTc (Fridericia preferuje, ale Bazett je přijatelný) > 460 ms, pokud je měření potvrzeno dalším EKG zopakovaným co nejdříve.
   4. Současné užívání látek, o nichž je známo, že prodlužují QT interval, pokud je nelze trvale přerušit po dobu trvání studie.
3. Pacient v současné době užívá léky, o kterých je známo, že jsou silnými inhibitory nebo středně silnými či silnými induktory izoenzymu CYP3A (viz tabulka 2), pokud léčbu nelze přerušit nebo přejít na jinou medikaci před zahájením studijní léčby.
4. Pacient v současné době užívá léky, které jsou metabolizovány izoenzymem CYP1A2 a mají úzký terapeutický index (NTI) (léky, jejichž reakce na expozici naznačuje, že zvýšení úrovně expozice při současném užívání silných inhibitorů může vést k vážným bezpečnostním problémům [např. Torsades de Pointes]).
5. Pacientovi byly podávány živé vakcíny (to zahrnuje jakékoli oslabené živé vakcíny) počínaje 6 týdny před očekávaným prvním podáním studovaného léku, během studie a až 7 dní po poslední dávce leniolisibu.
6. Pacient má klinicky významné abnormality v parametrech hematologie nebo klinické chemie (chemie krve nebo analýza moči), jak určil zkoušející nebo lékařský monitor.
7. Pacient má onemocnění jater nebo poškození jater, jak naznačují klinicky významné abnormální testy jaterních funkcí (LFT) (alaninaminotransferáza a aspartátaminotransferáza >2,5násobek horní hranice normy), anamnéza poškození ledvin nebo onemocnění ledvin (např. renální trauma, glomerulonefritida nebo pouze jedna ledvina), nebo přítomnost zhoršené funkce ledvin, jak naznačuje hladina kreatininu v séru >1,5 mg/dl (133 μmol/l).
8. Pacient má středně těžkou nebo těžkou poruchu funkce jater (Child-Pugh třída B nebo C).
9. Pacient dostává souběžnou léčbu s jinou hodnocenou terapií nebo užívá jinou hodnocenou terapii méně než 4 týdny od prvního postupu studie.
10. Pacient má při screeningu aktivní hepatitidu B (např. reaktivní povrchový antigen hepatitidy B) nebo aktivní hepatitidu C (např. je detekována RNA viru hepatitidy C [kvalitativní]).
11. Pacient má při screeningu infekci virem lidské imunodeficience (HIV) (HIV 1 nebo 2).
12. Pacient má pozitivní výsledek COVID-19 (polymerázová řetězová reakce nebo antigen) do 1 týdne před první dávkou. Po následném negativním výsledku může být pacient znovu vyšetřen.
13. Pacient má v anamnéze malignitu (kromě lymfomu) do 3 let před prvním studijním postupem nebo má známky reziduálního onemocnění z dříve diagnostikované malignity.
14. Pacient má předchozí diagnózu lymfomu, který byl léčen chemoterapií, radioterapií nebo transplantací do 1 roku od prvního postupu studie nebo se očekává, že bude vyžadovat léčbu lymfomu do 6 měsíců od prvního postupu studie.
15. Pacient má v anamnéze nekontrolovaný diabetes mellitus do 3 měsíců od prvního postupu studie.
16. Pacient prodělal velký chirurgický zákrok vyžadující hospitalizaci nebo radioterapii během 4 týdnů před prvním postupem studie.
17. Pacient má nekontrolované chronické nebo rekurentní infekční onemocnění (s výjimkou těch, které jsou považovány za charakteristické pro APDS) nebo prokázanou tuberkulózní infekci definovanou pozitivním testem QuantiFERON Gold při screeningu. Je-li prokázána přítomnost latentní tuberkulózy, musí být před zvážením zařazení pacientů do studie ukončena léčba podle místních směrnic.
18. Pacient má známou alergii nebo přecitlivělost na studované léky nebo jejich pomocné látky.
19. Pacient má plánovaný nebo očekávaný velký chirurgický zákrok.
20. Pacient nebo rodič nebo zákonný zástupce není schopen nebo ochoten dodržovat studijní postupy nebo není schopen cestovat na opakované návštěvy.
21. Pacient, rodič nebo zákonný zástupce není ochoten zachovat důvěrnost výsledků studie nebo pozorování nebo se zdržet zveřejňování důvěrných výsledků studie nebo pozorování na stránkách sociálních médií.
22. Pacient nebo rodič nebo zákonný zástupce odmítne podepsat souhlas nebo souhlas.

23. Pacient má jiný základní zdravotní stav, který by podle názoru zkoušejícího zhoršoval schopnost pacienta přijímat nebo tolerovat plánované postupy nebo sledování.

    -