Педиатрические пациенты в возрасте от 1 до 6 лет с APDS

Критерии включения:

1. Пациент мужского или женского пола в возрасте от 1 до 6 лет на момент проведения первой процедуры исследования.
2. Исходный вес пациента ≥8 и ≤37 кг.
3. У пациента подтверждена генетическая мутация PI3Kδ гена PIK3CD (APDS1) или PIK3R1 (APDS2).
4. У пациента имеется как минимум 1 поддающееся измерению узловое поражение на МРТ или низкодозовой КТ в течение 6 месяцев после скрининга.
5. У пациента имеется узловая или экстранодальная лимфопролиферация и клинические данные, соответствующие APDS (например, история повторных отосино-легочных инфекций или дисфункция органов, соответствующая APDS).
6. По мнению исследователя, пациент может принимать неизмененные лекарственные препараты, связанные с исследованием, без каких-либо затруднений.

7. При скрининге жизненные показатели (температура тела, систолическое АД, диастолическое АД и частота пульса [PR]) будут оцениваться в положении сидя после того, как пациент находился в покое не менее 3 минут. Показатели жизнедеятельности пациента в положении сидя должны находиться в следующих пределах:

   1. Систолическое АД: менее 95-го процентиля с поправкой на пол, возраст и процентиль роста. См. Раздел 10.5, Приложение 5, чтобы определить процентили АД, скорректированные с учетом пола, возраста и роста. (Рабочая группа Национальной образовательной программы по высокому кровяному давлению по высокому кровяному давлению у детей и подростков, 2004 г.). См. Раздел 10.5, Приложение 5, чтобы определить процентили роста.
   2. Диастолическое АД: менее 95-го процентиля с поправкой на пол, возраст и процентиль роста. См. Раздел 10.5, Приложение 5, чтобы определить процентили АД, скорректированные с учетом пола, возраста и роста. См. Раздел 10.6, Приложение 6, чтобы определить процентили роста.
   3. Частота пульса (Флеминг 2011):

   я. Возраст <2 лет: от 100 до 190 ударов в минуту ii. Возраст от 2 до 6 лет: от 60 до 140 ударов в минуту.

8. Утвержденное институциональным наблюдательным советом или IEC письменное информированное согласие или согласие и язык конфиденциальности в соответствии с национальными и местными правилами должны быть получены от пациента и/или родителя или законного опекуна до любых процедур, связанных с исследованием.
9. Родитель пациента или законный опекун желает и может получить информированное согласие или согласие и соблюдать процедуры исследования и график посещений.
10. Родитель пациента или законный опекун соглашается, что пациент не будет участвовать в каких-либо других интервенционных исследованиях, пока он включен в это исследование.

Критерий исключения:

1. Пациент ранее или одновременно принимал иммуносупрессивные препараты, такие как:

   1. ингибитор mTOR (например, сиролимус, рапамицин, эверолимус) или ингибитор PI3Kδ (селективные или неселективные ингибиторы PI3K) в течение 6 недель до первой дозы.

      o Кратковременное использование до 5 дней разрешено, но только за 1 месяц до включения в исследование.

   2. В-лимфоциты (например, ритуксимаб) в течение 6 месяцев до первой дозы исследуемого препарата.

      o Если пациент ранее получал лечение В-лимфоцитами, абсолютное количество В-лимфоцитов в крови должно вернуться к нормальным значениям.

   3. Белимумаб или циклофосфамид в течение 6 месяцев до первой дозы исследуемого препарата.
   4. Циклоспорин А, микофенолат, 6-меркаптопурин, азатиоприн или метотрексат в течение 3 месяцев до первой дозы исследуемого препарата.
   5. Глюкокортикоиды выше дозы, эквивалентной либо ≥2 мг/кг массы тела для веса менее 10 кг, либо ≥20 мг/сут для веса ≥ 10 кг преднизолона или преднизолона или эквивалента в течение 2 недель до первой дозы исследуемого препарата.
   6. Другие иммуносупрессивные препараты, эффекты которых, как ожидается, сохранятся в начале приема исследуемого препарата.

2. Пациент имеет в анамнезе или текущий диагноз нарушений ЭКГ, указывающих на значительный риск безопасности для пациентов, участвующих в исследовании, таких как:

   1. История семейного синдрома удлиненного интервала QT или известного семейного анамнеза Torsades de Pointes.
   2. Сопутствующие клинически значимые сердечные аритмии, например, устойчивая желудочковая тахикардия и клинически значимая атриовентрикулярная блокада второй или третьей степени без кардиостимулятора.
   3. QTc в покое (предпочтительно по Фридериции, но приемлемо по Базетту)> 460 мс, если измерение подтверждается дополнительной ЭКГ, повторенной как можно скорее.
   4. Одновременное применение препаратов, удлиняющих интервал QT, за исключением случаев, когда их прием нельзя отменить на время исследования.
3. Пациент в настоящее время принимает лекарство, которое, как известно, является сильным ингибитором или умеренным или сильным индуктором изофермента CYP3A (см. Таблицу 2), если лечение не может быть прекращено или переведено на другое лекарство до начала исследуемого лечения.
4. В настоящее время пациент принимает лекарства, которые метаболизируются изоферментом CYP1A2 и имеют узкий терапевтический индекс (NTI) (препараты, реакция на воздействие которых указывает на то, что повышение уровня их воздействия при одновременном применении сильнодействующих ингибиторов может привести к серьезным проблемам безопасности [например, Torsades de пуанты]).
5. Пациенту вводили живые вакцины (включая любые аттенуированные живые вакцины), начиная с 6 недель до предполагаемого первого введения исследуемого препарата, во время исследования и до 7 дней после последней дозы лениолисиба.
6. Пациент имеет клинически значимые отклонения в гематологических или клинических биохимических параметрах (химический анализ крови или анализ мочи), как определено следователем или медицинским наблюдателем.
7. У пациента имеется заболевание печени или повреждение печени, о чем свидетельствуют клинически значимые нарушения функциональных тестов печени (LFT) (аланинаминотрансфераза и аспартатаминотрансфераза более чем в 2,5 раза выше верхней границы нормы), повреждение или заболевание почек в анамнезе (например, травма почек, гломерулонефрит или только одна почка) или наличие нарушения функции почек, о чем свидетельствует уровень креатинина в сыворотке >1,5 мг/дл (133 мкмоль/л).
8. У пациента умеренная или тяжелая печеночная недостаточность (класс B или C по Чайлд-Пью).
9. Пациент получает одновременное лечение с другой исследуемой терапией или использует другую исследуемую терапию менее чем через 4 недели после первой исследовательской процедуры.
10. При скрининге у пациента обнаружен активный гепатит В (например, реактивный поверхностный антиген гепатита В) или активный гепатит С (например, обнаружена РНК вируса гепатита С [качественно]).
11. У пациента обнаружена инфекция вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) (ВИЧ 1 или 2) при скрининге.
12. У пациента положительный результат на COVID-19 (полимеразная цепная реакция или антиген) в течение 1 недели до первой дозы. Пациент может быть повторно обследован после последующего отрицательного результата.
13. Пациент имеет в анамнезе злокачественное новообразование (кроме лимфомы) в течение 3 лет до первой процедуры исследования или имеет признаки остаточного заболевания от ранее диагностированного злокачественного новообразования.
14. Пациент имеет предыдущий диагноз лимфомы, который лечился химиотерапией, лучевой терапией или трансплантацией в течение 1 года после первой процедуры исследования или, как ожидается, потребует лечения лимфомы в течение 6 месяцев после первой процедуры исследования.
15. У пациента в анамнезе неконтролируемый сахарный диабет в течение 3 месяцев после первой процедуры исследования.
16. Пациент перенес серьезную операцию, требующую госпитализации или лучевой терапии в течение 4 недель до первой процедуры исследования.
17. У пациента имеется неконтролируемое хроническое или рецидивирующее инфекционное заболевание (за исключением тех, которые считаются характерными для APDS) или признаки туберкулезной инфекции, определяемые положительным тестом QuantiFERON Gold при скрининге. Если установлено наличие латентного туберкулеза, то лечение в соответствии с местными рекомендациями должно быть завершено, прежде чем пациенты могут быть рассмотрены для включения в исследование.
18. Пациент имеет известную аллергию или гиперчувствительность к исследуемым лекарствам или их вспомогательным веществам.
19. У пациента запланирована или ожидается серьезная хирургическая процедура.
20. Пациент, родитель или законный опекун не может или не желает соблюдать процедуры исследования или не может приезжать для повторных посещений.
21. Пациент, родитель или законный опекун не желают сохранять конфиденциальность результатов исследования или наблюдений или воздерживаться от публикации конфиденциальных результатов исследования или наблюдений на сайтах социальных сетей.
22. Пациент, родитель или законный опекун отказываются подписывать форму согласия или согласия.

23. У пациента есть другое основное заболевание, которое, по мнению исследователя, может ухудшить способность пациента получать или переносить запланированные процедуры или последующее наблюдение.

    -