Pediatrische patiënten van 1 tot 6 jaar met APDS

Inclusiecriteria:

1. Patiënt is mannelijk of vrouwelijk en tussen de 1 en 6 jaar oud op het moment van de eerste onderzoeksprocedure.
2. Patiënt weegt ≥8 en ≤37 kg bij baseline.
3. Patiënt heeft een bevestigde PI3Kδ genetische mutatie van het PIK3CD (APDS1) of PIK3R1 (APDS2) gen.
4. Patiënt heeft binnen 6 maanden na screening ten minste 1 meetbare nodale laesie op MRI of lage dosis CT.
5. Patiënt heeft lymfoproliferatie in de lymfeklieren of extranodale lymfoproliferatie en klinische bevindingen die overeenkomen met APDS (bijv. een voorgeschiedenis van herhaalde oto-sinopulmonale infecties of orgaandisfunctie die overeenkomt met APDS).
6. De patiënt kan naar de mening van de onderzoeker zonder problemen ongewijzigde studiegerelateerde medicatie innemen.

7. Bij de screening worden de vitale functies (lichaamstemperatuur, systolische bloeddruk, diastolische bloeddruk en polsslag [PR]) in zittende positie beoordeeld nadat de patiënt ten minste 3 minuten in rust is geweest. De vitale functies van de patiënt bij zitten moeten binnen het volgende bereik liggen:

   1. Systolische bloeddruk: minder dan het 95e percentiel gecorrigeerd voor geslacht, leeftijd en lengtepercentiel. Zie paragraaf 10.5, bijlage 5 voor het bepalen van bloeddrukpercentielen aangepast voor geslacht, leeftijd en lengtepercentiel. (National High Blood Pressure Education Program Werkgroep over hoge bloeddruk bij kinderen en adolescenten, 2004). Zie paragraaf 10.5, bijlage 5 voor het bepalen van hoogtepercentielen.
   2. Diastolische bloeddruk: lager dan het 95e percentiel gecorrigeerd voor geslacht, leeftijd en lengtepercentiel. Zie paragraaf 10.5, bijlage 5 voor het bepalen van bloeddrukpercentielen aangepast voor geslacht, leeftijd en lengtepercentiel. Zie paragraaf 10.6, bijlage 6 voor het bepalen van hoogtepercentielen.
   3. Hartslag (Fleming 2011):

   i. Leeftijd <2 jaar: 100 tot 190 bpm ii. Leeftijd 2 tot 6 jaar: 60 tot 140 spm

8. Door de institutionele beoordelingsraad of IEC goedgekeurde schriftelijke geïnformeerde toestemming of instemming en privacytaal volgens nationale en lokale regelgeving moeten worden verkregen van de patiënt en/of ouder of wettelijke voogd voorafgaand aan studiegerelateerde procedures.
9. De geduldige ouder of wettelijke voogd is bereid en in staat om het geïnformeerde toestemmings- of instemmingsproces te voltooien en zich te houden aan de onderzoeksprocedures en het bezoekschema.
10. De ouder of wettelijke voogd van de patiënt stemt ermee in dat de patiënt niet zal deelnemen aan enig ander interventioneel onderzoek terwijl hij voor dit onderzoek is ingeschreven.

Uitsluitingscriteria:

1. Patiënt heeft eerder of gelijktijdig gebruik gemaakt van immunosuppressiva zoals:

   1. een mTOR-remmer (bijv. sirolimus, rapamycine, everolimus) of een PI3Kδ-remmer (selectieve of niet-selectieve PI3K-remmers) binnen 6 weken voorafgaand aan de eerste dosis.

      o Kortdurend gebruik voor maximaal 5 dagen is toegestaan, maar slechts tot 1 maand voorafgaand aan de inschrijving voor het onderzoek.

   2. B-celdepletie (bijv. rituximab) binnen 6 maanden voorafgaand aan de eerste dosis studiemedicatie.

      o Als de patiënt eerder is behandeld met een B-celdepletiemiddel, moet het absolute aantal B-lymfocyten in het bloed weer normale waarden hebben.

   3. Belimumab of cyclofosfamide binnen 6 maanden voorafgaand aan de eerste dosis studiemedicatie.
   4. Cyclosporine A, mycofenolaat, 6-mercaptopurine, azathioprine of methotrexaat binnen 3 maanden voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksmedicatie.
   5. Glucocorticoïden boven een dosis gelijk aan ≥ 2 mg/kg lichaamsgewicht voor gewichten van minder dan 10 kg of ≥ 20 mg/dag voor gewichten ≥ 10 kg prednison of prednisolon of equivalent binnen 2 weken voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksmedicatie.
   6. Andere immunosuppressieve medicatie waarvan verwacht wordt dat de effecten aanhouden bij aanvang van de dosering van de studiemedicatie.

2. Patiënt heeft een voorgeschiedenis of huidige diagnose van ECG-afwijkingen die wijzen op een aanzienlijk veiligheidsrisico voor patiënten die aan het onderzoek deelnemen, zoals:

   1. Geschiedenis van familiaal lang QT-syndroom of bekende familiegeschiedenis van Torsades de Pointes.
   2. Gelijktijdige klinisch significante hartritmestoornissen, bijv. aanhoudende ventriculaire tachycardie, en klinisch significant tweede- of derdegraads atrioventriculair blok zonder pacemaker.
   3. QTc in rust (bij voorkeur Fridericia, maar Bazett acceptabel) >460 msec als de meting wordt bevestigd met een extra ECG dat zo snel mogelijk wordt herhaald.
   4. Gelijktijdig gebruik van middelen waarvan bekend is dat ze het QT-interval verlengen, tenzij het permanent kan worden stopgezet voor de duur van het onderzoek.
3. Patiënt gebruikt momenteel een medicijn waarvan bekend is dat het een sterke remmer of matige of sterke inductor van iso-enzym CYP3A is (zie tabel 2), als de behandeling niet kan worden stopgezet of kan worden overgeschakeld op een ander medicijn voordat met de studiebehandeling wordt begonnen.
4. Patiënt gebruikt momenteel medicijnen die worden gemetaboliseerd door iso-enzym CYP1A2 en die een smalle therapeutische index (NTI) hebben (geneesmiddelen waarvan de blootstellingsrespons aangeeft dat verhogingen van hun blootstellingsniveaus door het gelijktijdige gebruik van krachtige remmers kunnen leiden tot ernstige veiligheidsproblemen [bijv. Torsades de Punten]).
5. Patiënt had levende vaccins gekregen (dit omvat alle verzwakte levende vaccins) vanaf 6 weken vóór de verwachte eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel, tijdens het onderzoek en tot 7 dagen na de laatste dosis leniolisib.
6. Patiënt heeft klinisch significante afwijkingen in hematologische of klinische chemie (bloedchemie of urineonderzoek) parameters zoals bepaald door de onderzoeker of medische monitor.
7. Patiënt heeft een leveraandoening of leverbeschadiging zoals blijkt uit klinisch significante abnormale leverfunctietesten (LFT's) (alanineaminotransferase en aspartaataminotransferase >2,5 maal de bovengrens van normaal), voorgeschiedenis van nierbeschadiging of nieraandoening (bijv. niertrauma, glomerulonefritis of slechts één nier), of aanwezigheid van een verminderde nierfunctie zoals aangegeven door een serumcreatininespiegel >1,5 mg/dl (133 μmol/l).
8. Patiënt heeft een matige of ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh klasse B of C).
9. Patiënt krijgt gelijktijdige behandeling met een andere onderzoekstherapie of gebruikt een andere onderzoekstherapie minder dan 4 weken na de eerste onderzoeksprocedure.
10. Patiënt heeft actieve hepatitis B (bijv. Hepatitis B-oppervlakteantigeen reactief) of actieve hepatitis C (bijv. Hepatitis C-virus-RNA [kwalitatief] wordt gedetecteerd) bij screening.
11. Patiënt heeft een infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (hiv) (hiv 1 of 2) bij screening.
12. Patiënt heeft een positief COVID-19-resultaat (polymerasekettingreactie of antigeen) binnen 1 week voorafgaand aan de eerste dosis. Na een daaropvolgende negatieve uitslag kan de patiënt opnieuw worden gescreend.
13. Patiënt heeft een voorgeschiedenis van maligniteit (behalve lymfoom) binnen 3 jaar vóór de eerste onderzoeksprocedure of heeft bewijs van residuele ziekte van een eerder gediagnosticeerde maligniteit.
14. Patiënt heeft een eerdere diagnose van lymfoom die is behandeld met chemotherapie, radiotherapie of transplantatie binnen 1 jaar na de eerste onderzoeksprocedure of die naar verwachting binnen 6 maanden na de eerste onderzoeksprocedure lymfoombehandeling nodig zal hebben.
15. Patiënt heeft een voorgeschiedenis van ongecontroleerde diabetes mellitus binnen 3 maanden na de eerste onderzoeksprocedure.
16. Patiënt heeft binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste onderzoeksprocedure een grote operatie ondergaan waarvoor ziekenhuisopname of radiotherapie nodig was.
17. Patiënt heeft een ongecontroleerde chronische of recidiverende infectieziekte (met uitzondering van die welke worden beschouwd als kenmerkend voor APDS) of tekenen van tuberculose-infectie zoals gedefinieerd door een positieve QuantiFERON Gold-test bij screening. Als de aanwezigheid van latente tuberculose wordt vastgesteld, moet de behandeling volgens de lokale richtlijnen van het land zijn afgerond voordat patiënten in aanmerking kunnen komen voor inschrijving.
18. Patiënt heeft een bekende allergie of overgevoeligheid voor het bestuderen van gedefinieerde medicijnen of hun hulpstoffen.
19. Patiënt heeft een geplande of verwachte grote chirurgische ingreep.
20. Patiënt of ouder of wettelijke voogd kan of wil niet voldoen aan de studieprocedures of kan niet reizen voor herhaalde bezoeken.
21. Patiënt of ouder of wettelijke voogd is niet bereid om onderzoeksresultaten of observaties vertrouwelijk te houden of om geen vertrouwelijke onderzoeksresultaten of observaties op sociale mediasites te plaatsen.
22. Patiënt of ouder of wettelijke voogd weigert het toestemmings- of instemmingsformulier te ondertekenen.

23. De patiënt heeft een andere onderliggende medische aandoening die, naar de mening van de onderzoeker, het vermogen van de patiënt om de geplande procedures of follow-up te ondergaan of te verdragen, zou aantasten.

    -