Pædiatriske patienter i alderen 1 til 6 år med APDS

Inklusionskriterier:

1. Patienten er mand eller kvinde og er mellem 1 og 6 år gammel på tidspunktet for den første undersøgelsesprocedure.
2. Patienten vejer ≥8 og ≤37 kg ved baseline.
3. Patienten har en bekræftet PI3Kδ genetisk mutation af enten PIK3CD (APDS1) eller PIK3R1 (APDS2) genet.
4. Patienten har mindst 1 målbar nodal læsion på MR eller lavdosis CT inden for 6 måneder efter screening.
5. Patienten har nodal eller ekstranodal lymfoproliferation og kliniske fund i overensstemmelse med APDS (f.eks. en historie med gentagne oto-sino-pulmonale infektioner eller organdysfunktion i overensstemmelse med APDS).
6. Patienten har evnen til at indtage uændret undersøgelsesrelateret medicin uden problemer efter investigators mening.

7. Ved screening vil vitale tegn (kropstemperatur, systolisk BP, diastolisk BP og puls [PR]) blive vurderet i siddende stilling, efter at patienten har været i hvile i mindst 3 minutter. Patientens siddende vitale tegn bør være inden for følgende områder:

   1. Systolisk BP: Mindre end den 95. percentil justeret for køn, alder og højdepercentil. Se afsnit 10.5, Appendiks 5 for at bestemme BP-percentiler justeret for køn, alder og højdepercentil. (National High Blood Pressure Education Program Working Group on High Blood Pressure in Children and Adolescents, 2004). Se afsnit 10.5, bilag 5 for at bestemme højdepercentiler.
   2. Diastolisk BP: Mindre end 95. percentilen justeret for køn, alder og højdepercentil. Se afsnit 10.5, Appendiks 5 for at bestemme BP-percentiler justeret for køn, alder og højdepercentil. Se afsnit 10.6, bilag 6 for at bestemme højdepercentiler.
   3. Pulsfrekvens (Fleming 2011):

   jeg. Alder <2 år: 100 til 190 slag/min ii. Alder 2 til 6 år: 60 til 140 slag/min

8. Institutionel gennemgang af bestyrelsen eller IEC-godkendt skriftligt informeret samtykke eller samtykke og privatlivssprog i henhold til nationale og lokale regler skal indhentes fra patienten og/eller forælder eller værge forud for undersøgelsesrelaterede procedurer.
9. Patientforælder eller juridisk værge er villig og i stand til at fuldføre processen med informeret samtykke eller samtykke og overholde undersøgelsesprocedurer og besøgsplan.
10. Patientforælder eller juridisk værge accepterer, at patienten ikke vil deltage i nogen anden interventionsundersøgelse, mens han er tilmeldt denne undersøgelse.

Ekskluderingskriterier:

1. Patienten har tidligere eller samtidig brug af immunsuppressiv medicin såsom:

   1. en mTOR-hæmmer (f.eks. sirolimus, rapamycin, everolimus) eller en PI3Kδ-hæmmer (selektive eller ikke-selektive PI3K-hæmmere) inden for 6 uger før første dosis.

      o Kortvarig brug i op til i alt 5 dage er tilladt, men kun op til 1 måned før tilmelding til undersøgelsen.

   2. B-celletarmer (f.eks. rituximab) inden for 6 måneder før første dosis af undersøgelsesmedicin.

      o Hvis patienten tidligere har modtaget behandling med en B-celle-depleter, skal det absolutte B-lymfocyttal i blodet have genvundet normale værdier.

   3. Belimumab eller cyclophosphamid inden for 6 måneder før første dosis af undersøgelsesmedicin.
   4. Cyclosporin A, mycophenolat, 6-mercaptopurin, azathioprin eller methotrexat inden for 3 måneder før første dosis af undersøgelsesmedicin.
   5. Glukokortikoider over en dosis svarende til enten ≥2 mg/kg legemsvægt for vægte under 10 kg eller ≥20 mg/dag for vægte ≥ 10 kg prednison eller prednisolon eller tilsvarende inden for 2 uger før første dosis af undersøgelsesmedicin.
   6. Anden immunsuppressiv medicin, hvor virkningerne forventes at vedvare ved start af dosering af undersøgelsesmedicin.

2. Patienten har en historie eller aktuel diagnose af EKG-abnormaliteter, hvilket indikerer betydelig risiko for sikkerhed for patienter, der deltager i undersøgelsen, såsom:

   1. Anamnese med familiært langt QT-syndrom eller kendt familiehistorie med Torsades de Pointes.
   2. Samtidige klinisk signifikante hjertearytmier, f.eks. vedvarende ventrikulær takykardi, og klinisk signifikant anden eller tredje grads atrioventrikulær blokering uden pacemaker.
   3. Hvile QTc (Fridericia foretrækkes, men Bazett acceptabelt) >460 msek, hvis målingen bekræftes med et ekstra EKG gentaget så hurtigt som muligt.
   4. Samtidig brug af midler, der vides at forlænge QT-intervallet, medmindre det kan seponeres permanent i undersøgelsens varighed.
3. Patienten bruger i øjeblikket en medicin, der vides at være stærk hæmmer eller moderat eller stærk inducerer af isoenzym CYP3A (se tabel 2), hvis behandlingen ikke kan afbrydes eller skiftes til en anden medicin før start af undersøgelsesbehandling.
4. Patienten bruger i øjeblikket medicin, der metaboliseres af isoenzym CYP1A2 og har et snævert terapeutisk indeks (NTI) (lægemidler, hvis eksponeringsrespons indikerer, at stigninger i deres eksponeringsniveauer ved samtidig brug af potente hæmmere kan føre til alvorlige sikkerhedsproblemer [f.eks. Torsades de Pointes]).
5. Patienten havde fået levende vacciner (dette inkluderer alle svækkede levende vacciner) startende fra 6 uger før den forventede første studielægemiddeladministration, under undersøgelsen og op til 7 dage efter den sidste dosis leniolisib.
6. Patienten har klinisk signifikante abnormiteter i hæmatologi eller klinisk kemi (blodkemi eller urinanalyse) parametre som bestemt af investigator eller medicinsk monitor.
7. Patienten har leversygdom eller leverskade som indikeret af klinisk signifikante abnorme leverfunktionstests (LFT'er) (alaninaminotransferase og aspartataminotransferase >2,5 gange øvre normalgrænse), anamnese med nyreskade eller nyresygdom (f.eks. nyretraume, glomerulonefritis eller kun én nyre), eller tilstedeværelse af nedsat nyrefunktion som angivet ved et serumkreatininniveau >1,5 mg/dL (133 μmol/L).
8. Patienten har moderat eller svær leverinsufficiens (Child-Pugh klasse B eller C).
9. Patienten modtager samtidig behandling med en anden undersøgelsesterapi eller brug af en anden undersøgelsesterapi mindre end 4 uger fra den første undersøgelsesprocedure.
10. Patienten har aktiv hepatitis B (f.eks. hepatitis B overfladeantigen reaktiv) eller aktiv hepatitis C (f.eks. er hepatitis C virus RNA [kvalitativ] påvist) ved screening.
11. Patienten har human immundefektvirus (HIV) infektion (HIV 1 eller 2) ved screening.
12. Patienten har et positivt COVID-19-resultat (polymerasekædereaktion eller antigen) inden for 1 uge før første dosis. Patienten kan screenes igen efter et efterfølgende negativt resultat.
13. Patienten har en anamnese med malignitet (undtagen lymfom) inden for 3 år før den første undersøgelsesprocedure eller har tegn på resterende sygdom fra en tidligere diagnosticeret malignitet.
14. Patienten har en tidligere diagnose af lymfom, som er blevet behandlet med kemoterapi, strålebehandling eller transplantation inden for 1 år efter den første undersøgelsesprocedure eller forventes at kræve lymfombehandling inden for 6 måneder efter den første undersøgelsesprocedure.
15. Patienten har en historie med ukontrolleret diabetes mellitus inden for 3 måneder efter den første undersøgelsesprocedure.
16. Patienten har gennemgået en større operation, der har krævet hospitalsindlæggelse eller strålebehandling inden for 4 uger før den første undersøgelsesprocedure.
17. Patienten har ukontrolleret kronisk eller tilbagevendende infektionssygdom (med undtagelse af dem, der anses for at være karakteristiske for APDS) eller tegn på tuberkuloseinfektion som defineret ved en positiv QuantiFERON Gold-test ved screening. Hvis tilstedeværelsen af ​​latent tuberkulose er konstateret, skal behandlingen i henhold til lokale landeretningslinjer være afsluttet, før patienter kan overvejes til indskrivning.
18. Patienten har en kendt allergi eller overfølsomhed over for at studere definerede lægemidler eller deres hjælpestoffer.
19. Patienten har et planlagt eller forventet større kirurgisk indgreb.
20. Patient eller forælder eller værge er ude af stand til eller uvillig til at overholde undersøgelsesprocedurerne eller er ude af stand til at rejse til gentagne besøg.
21. Patient eller forælder eller værge er uvillig til at holde undersøgelsesresultater eller observationer fortrolige eller afstå fra at offentliggøre fortrolige undersøgelsesresultater eller observationer på sociale medier.
22. Patient eller forælder eller værge nægter at underskrive samtykke- eller samtykkeformularen.

23. Patienten har en anden underliggende medicinsk tilstand, som efter investigatorens opfattelse ville forringe patientens evne til at modtage eller tolerere de planlagte procedurer eller opfølgning.

    -