Pacientes pediátricos de 1 a 6 anos com APDS

Critério de inclusão:

1. O paciente é do sexo masculino ou feminino e tem entre 1 e 6 anos de idade no momento do primeiro procedimento do estudo.
2. O paciente pesa ≥8 e ≤37 kg no início do estudo.
3. O paciente tem uma mutação genética PI3Kδ confirmada do gene PIK3CD (APDS1) ou PIK3R1 (APDS2).
4. O paciente tem pelo menos 1 lesão nodal mensurável na RM ou TC de baixa dosagem dentro de 6 meses após a triagem.
5. O paciente tem linfoproliferação nodal ou extranodal e achados clínicos consistentes com APDS (por exemplo, uma história de infecções otossinopulmonares repetidas ou disfunção orgânica consistente com APDS).
6. O paciente tem a capacidade de ingerir medicamentos inalterados relacionados ao estudo sem dificuldade na opinião do investigador.

7. Na triagem, os sinais vitais (temperatura corporal, PA sistólica, PA diastólica e frequência de pulso [PR]) serão avaliados na posição sentada após o paciente estar em repouso por pelo menos 3 minutos. Os sinais vitais sentados do paciente devem estar dentro dos seguintes intervalos:

   1. PA sistólica: menor que o percentil 95 ajustado para sexo, idade e percentil de altura. Consulte a Seção 10.5, Apêndice 5 para determinar os percentis de PA ajustados para sexo, idade e percentil de altura. (Grupo de Trabalho do Programa Nacional de Hipertensão Arterial em Crianças e Adolescentes, 2004). Consulte a Seção 10.5, Apêndice 5 para determinar os percentis de altura.
   2. PA diastólica: menor que o percentil 95 ajustado para sexo, idade e percentil de altura. Consulte a Seção 10.5, Apêndice 5 para determinar os percentis de PA ajustados para sexo, idade e percentil de altura. Consulte a Seção 10.6, Apêndice 6 para determinar os percentis de altura.
   3. Frequência de pulso (Fleming 2011):

   eu. Idade <2 anos: 100 a 190 bpm ii. Idade de 2 a 6 anos: 60 a 140 bpm

8. Consentimento informado por escrito aprovado pelo conselho de revisão institucional ou IEC ou consentimento e linguagem de privacidade de acordo com os regulamentos nacionais e locais devem ser obtidos do paciente e/ou dos pais ou responsável legal antes de quaisquer procedimentos relacionados ao estudo.
9. Os pais ou responsáveis ​​legais do paciente estão dispostos e são capazes de preencher o consentimento informado ou o processo de consentimento e cumprir os procedimentos do estudo e o cronograma de visitas.
10. Os pais ou responsáveis ​​legais do paciente concordam que o paciente não participará de nenhum outro estudo intervencional enquanto estiver inscrito neste estudo.

Critério de exclusão:

1. O paciente tem uso anterior ou concomitante de medicação imunossupressora, como:

   1. um inibidor de mTOR (por exemplo, sirolimus, rapamicina, everolimus) ou um inibidor de PI3Kδ (inibidores seletivos ou não seletivos de PI3K) dentro de 6 semanas antes da primeira dose.

      o O uso de curto prazo por até um total de 5 dias é permitido, mas apenas até 1 mês antes da inscrição no estudo.

   2. depletores de células B (por exemplo, rituximabe) dentro de 6 meses antes da primeira dose da medicação do estudo.

      o Se o paciente recebeu tratamento anterior com um depletor de células B, as contagens absolutas de linfócitos B no sangue devem ter recuperado os valores normais.

   3. Belimumabe ou ciclofosfamida dentro de 6 meses antes da primeira dose da medicação em estudo.
   4. Ciclosporina A, micofenolato, 6-mercaptopurina, azatioprina ou metotrexato dentro de 3 meses antes da primeira dose da medicação do estudo.
   5. Glicocorticóides acima de uma dose equivalente a ≥2 mg/kg de peso corporal para pesos inferiores a 10 kg ou ≥20 mg/dia para pesos ≥ 10 kg de prednisona ou prednisolona ou equivalente dentro de 2 semanas antes da primeira dose da medicação do estudo.
   6. Outra medicação imunossupressora em que se espera que os efeitos persistam no início da dosagem da medicação em estudo.

2. O paciente tem um histórico ou diagnóstico atual de anormalidades de ECG indicando risco significativo de segurança para os pacientes que participam do estudo, como:

   1. História familiar de síndrome do QT longo ou história familiar conhecida de Torsades de Pointes.
   2. Arritmias cardíacas clinicamente significativas concomitantes, por exemplo, taquicardia ventricular sustentada e bloqueio atrioventricular de segundo ou terceiro grau clinicamente significativo sem marca-passo.
   3. QTc em repouso (de preferência Fridericia, mas Bazett aceitável) >460 mseg se a medição for confirmada com um ECG adicional repetido o mais rápido possível.
   4. Uso concomitante de agentes conhecidos por prolongar o intervalo QT, a menos que possa ser descontinuado permanentemente durante o estudo.
3. O paciente está atualmente usando um medicamento conhecido por ser um forte inibidor ou um indutor moderado ou forte da isoenzima CYP3A (consulte a Tabela 2), se o tratamento não puder ser descontinuado ou trocado por um medicamento diferente antes de iniciar o tratamento do estudo.
4. O paciente está atualmente usando medicamentos que são metabolizados pela isoenzima CYP1A2 e têm um índice terapêutico estreito (NTI) (medicamentos cuja resposta à exposição indica que aumentos em seus níveis de exposição pelo uso concomitante de inibidores potentes podem levar a sérios problemas de segurança [por exemplo, Torsades de Pontos]).
5. O paciente recebeu vacinas vivas (isso inclui quaisquer vacinas vivas atenuadas) a partir de 6 semanas antes da administração antecipada do primeiro medicamento do estudo, durante o estudo e até 7 dias após a última dose de leniolisibe.
6. O paciente tem anormalidades clinicamente significativas nos parâmetros de hematologia ou química clínica (química do sangue ou urinálise), conforme determinado pelo investigador ou monitor médico.
7. O paciente tem doença hepática ou lesão hepática, conforme indicado por testes de função hepática (LFTs) anormais clinicamente significativos (alanina aminotransferase e aspartato aminotransferase > 2,5 vezes o limite superior do normal), história de lesão renal ou doença renal (por exemplo, trauma renal, glomerulonefrite ou apenas um rim) ou presença de função renal prejudicada conforme indicado por um nível de creatinina sérica >1,5 mg/dL (133 μmol/L).
8. O paciente tem insuficiência hepática moderada ou grave (Child-Pugh Classe B ou C).
9. O paciente está recebendo tratamento concomitante com outra terapia experimental ou uso de outra terapia experimental menos de 4 semanas a partir do primeiro procedimento do estudo.
10. O paciente tem hepatite B ativa (por exemplo, antígeno de superfície da hepatite B reativo) ou hepatite C ativa (por exemplo, RNA do vírus da hepatite C [qualitativo] é detectado) na triagem.
11. O paciente tem infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) (HIV 1 ou 2) na triagem.
12. O paciente tem um resultado positivo para COVID-19 (reação em cadeia da polimerase ou antígeno) dentro de 1 semana antes da primeira dose. O paciente pode ser rastreado novamente após um resultado negativo subsequente.
13. O paciente tem uma história de malignidade (exceto linfoma) dentro de 3 anos antes do primeiro procedimento do estudo ou tem evidência de doença residual de uma malignidade previamente diagnosticada.
14. O paciente tem um diagnóstico anterior de linfoma que foi tratado com quimioterapia, radioterapia ou transplante dentro de 1 ano do primeiro procedimento do estudo ou é esperado que necessite de tratamento para linfoma dentro de 6 meses do primeiro procedimento do estudo.
15. O paciente tem um histórico de diabetes mellitus não controlado dentro de 3 meses após o primeiro procedimento do estudo.
16. O paciente passou por uma grande cirurgia que requer hospitalização ou radioterapia dentro de 4 semanas antes do primeiro procedimento do estudo.
17. O paciente tem doença infecciosa crônica ou recorrente não controlada (com exceção daquelas que são consideradas características de APDS) ou evidência de infecção por tuberculose, conforme definido por um teste QuantiFERON Gold positivo na triagem. Se a presença de tuberculose latente for estabelecida, o tratamento de acordo com as diretrizes locais do país deve ser concluído antes que os pacientes possam ser considerados para inscrição.
18. O paciente tem uma alergia ou hipersensibilidade conhecida a medicamentos específicos do estudo ou seus excipientes.
19. O paciente tem um grande procedimento cirúrgico planejado ou esperado.
20. O paciente, pai ou responsável legal não pode ou não quer cumprir os procedimentos do estudo ou não pode viajar para visitas repetidas.
21. O paciente, pai ou responsável legal não deseja manter os resultados ou observações do estudo confidenciais ou abster-se de publicar resultados ou observações confidenciais do estudo em sites de mídia social.
22. O paciente ou pai ou responsável legal se recusa a assinar o termo de consentimento ou consentimento.

23. O paciente tem outra condição médica subjacente que, na opinião do investigador, prejudicaria a capacidade do paciente de receber ou tolerar os procedimentos ou acompanhamento planejados.

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