Nederländerna kohortstudie om akut hiv-infektion (NOVA)

Motivering: Det finns ett förnyat intresse för att hitta ett botemedel mot HIV-infektion. Nyligen genomförda studier visar att hos en utvald grupp av individer resulterar initiering av antiretroviral kombinationsbehandling (cART) under den tidiga fasen av infektion i långvarig frånvaro av viremi efter behandlingsavbrott efter långvarig behandling. Dessa patienter beskrivs ha uppnått en "viral remission efter behandling". Det finns många olösta frågor angående frågan vilka virologiska och immunologiska faktorer som avgör vilka individer som uppnår en "viral remission efter behandling". Första studier tyder på att den tidiga minskningen av viral reservoarstorlek och potentiell åtföljande bevarande av immunfunktionen kan vara viktiga faktorer. Dessutom är patienter som initierar cART under akut infektion potentiella kandidater för ytterligare terapeutiska strategier, såsom latensreverserande medel (LRA) eller terapeutisk vaccination.

Mål: Det primära syftet med NOVA-studien är upprättandet av en prospektiv kohortstudie av patienter som initierar cART under den akuta infektionsfasen, i syfte att uppnå "viral remission efter behandling". Det sekundära målet är att karakterisera de viro-immunologiska faktorer som korrelerar med uppnåendet av "viral remission efter behandling" under flera år hos dessa patienter.

Studiedesign: Prospektiv kohortstudie. Studiepopulation: Studiepopulationen inkluderar patienter med diagnosen AHI (Fiebig stadium I-V, 20 i varje steg). Som en kontrollgrupp endast för jämförelse av lymfkörtelvirusreservoaren och immunsvar efter 3 års cART, kommer 20 åldersmatchade patienter att inkluderas som startar cART i den kroniska fasen av infektion. Denna kontrollgrupp rekryteras för att tillhandahålla PBMCs och ett LN-prov för jämförelseändamål. Patienter kommer att rekryteras under en period av 5 år i följd.

Intervention: Patienter som diagnostiserats med en akut HIV-infektion (AHI) erbjuds omedelbar standard första linjens cART. Hos patienter med samtycke kommer prover vid flera tidpunkter att tas för att analysera storleken och egenskaperna hos den virala reservoaren och den åtföljande immunfunktionen. Tre grupper sätts samman utifrån enskilda patienters beredskap att delta i provtagningens omfattande. Patienter som accepterar tidig behandling och uppföljning men avstår från ytterligare blod- och vävnadsprovtagning (lymfkörtel, GALT och cerebral spinalvätska (CSF)) ingår i grupp 1 ("standard") och endast rutindiagnostiska procedurer utförs. Patienter som är villiga att genomgå, förutom rutinövervakning, leukaferes, sperma och blodprov för PBMC och virologiska analyser ingår i grupp 2 ("mindre invasiv"). I grupp 3 ("förlängd") kommer ytterligare vävnads- och CSF-provtagning att utföras för de föreslagna viro-immunologiska analyserna.

Huvudstudieparametrar/endpoints: Vi kommer att undersöka storleken, variabiliteten och lokaliseringen av den (pro) virala reservoaren och egenskaperna hos HIV-specifikt immunsvar och relatera dessa till uppnåendet och/eller varaktigheten av "viral remission efter behandling". Dessutom kommer vi att studera faktorerna som bestämmer latensen i de olika värdcellerna, deras känslighet för induktion av replikationskompetent virus av olika medel och den potentiella tillämpningen av dessa medel i "viral remission efter behandling".

Denna uppsättning gör det möjligt att styra varaktigheten av cART baserat på viro-immunologiska parametrar och att justera cART i fall bättre cART-strategier kan bli tillgängliga i framtiden. Dessutom, baserat på tillgängliga data som visar bevarande av immunitet och minskning av viral reservoarstorlek, kan AHI-patienter som startar terapi tidigt ha bättre svar på framtida botestrategier såsom terapeutisk vaccination eller LRA.

Arten och omfattningen av bördan och riskerna förknippade med deltagande, nytta och grupprelaterad relation: Att erbjuda behandling vid tidig HIV-infektion rekommenderas för närvarande i kliniska riktlinjer för behandling av HIV-infektion 1. Denna rekommendation är baserad på studier som visar förbättring av markörer för sjukdomsprogression 2;3 minskning av svårighetsgraden av akut sjukdom, sänkning av det virala börvärdet (associerat med sjukdomsprogression) 4;5;6 och en minskning av storleken på den virala reservoaren 7. Belastningen och riskerna förknippade med studiedeltagande är relaterade till vävnadsprovtagning: biopsier av lymfkörtelexcision, sigmoidbiopsier och lumbalpunktion vid tre och leukaferes vid två tidpunkter under studien (vecka 0 (baslinje), vecka 24 och 3 år). Riskerna med provtagning anses vara minimala (se även avsnittet om "provtagning"). Dessutom, eftersom potentiellt avbrytande av cART i framtiden endast kan styras av storleken på (vävnads)virusreservoaren, anses provtagningen vara nödvändig för behandlingsvägledning. För att minimera belastningen i samband med studiebesök strävar vi efter att kombinera besök för rutinmässig klinisk vård med rutinmässiga kliniska besök.